丙酸氟替卡松雾化吸入剂联合益肺活血颗粒对COPD稳定期患者血清TGF-β1、sICAM-1水平变化及肺功能的影响*

罗彬， 秦蓁， 刘永△

1重庆医药高等专科学校临床医学院(重庆 401331)； 2重庆市第九人民医院呼吸内科(重庆 400700)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)为临床常见病症，病理特征为持续性气流受限，并呈进行性进展，伴有不同程度气道及肺等炎性反应，对其生命健康危害较大[1-3]。COPD治疗目标在于缓解临床症状，增强机体活动耐受性，避免病情进一步进展。目前，临床西医多通过糖皮质激素类药物对COPD稳定期患者予以治疗，其中丙酸氟替卡松雾化吸入剂较常用，其具备广泛抗过敏及抗炎功效，取得了一定效果[4-6]。但部分研究认为西医治疗虽可缓解COPD稳定期患者临床症状，并减少疾病急性加剧频次，但难以有效阻止患者肺功能降低，整体疗效难以满足临床预期，因此临床将COPD稳定期治疗研究重点转向中西医结合[7-9]。中医认为COPD发病内因在于久病致虚，兼瘀、痰，外因在于外邪客肺，同时，外邪侵袭以致肺失宣降，久之肺气亏虚，宣发肃降失职，引发喘促、气促、咳嗽，气虚无力推动血脉，致使血行瘀滞，以致血瘀[10-12]。因此，结合COPD病因病机认为其发病根本在于瘀血、血虚、气虚，其治疗应从“血瘀、气虚及血虚”入手，益肺活血颗粒为临床常用中药，有补肺固肾、益气活血等功效，在肺部疾病治疗中发挥了重要作用[13]。本研究选取COPD稳定期患者78例，探讨丙酸氟替卡松雾化吸入剂联合益肺活血颗粒对血清可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、转化生长因子-β1(TGF-β1)水平及肺功能的影响。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取重庆市第九人民医院2015年5月至2017年4月COPD稳定期患者78例，按随机数字表法分为对照组(n=39)与观察组(n=39)。对照组男24例，女15例；年龄54～76岁，平均(65.12±8.68)岁；病程3.4～6.9年，平均(5.11±1.04)年。观察组男26例，女13例；年龄51～80岁，平均(64.88±9.02)岁；病程3.1～7.3年，平均(4.96±1.01)年。两组年龄、性别、病程等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，且本研究经我院伦理委员会审批通过。

1.2 选取标准

1.2.1 纳入标准 (1)符合COPD诊断标准[14]；(2)疾病处于稳定期；(3)知晓本研究，签署同意书。

1.2.2 排除标准 (1)并发肺结核、肺肿瘤、支气管扩张及其他肺部原发病变者；(2)并发肾肝功能严重障碍者；(3)过敏体质及对研究药物具有过敏史者；(4)纳入研究前2个月内接受免疫抑制剂、糖皮质激素治疗者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 入院后给予两组祛痰药、吸氧、支气管舒张剂等常规治疗，在此基础上两组分别采取不同用药方案，对照组采取丙酸氟替卡松雾化吸入剂(天津天药药业股份有限公司，国药准字H20103808)，雾化吸入250 μg/次，2次/d，同时给予安慰剂治疗；观察组于对照组基础上予以益肺活血颗粒(北京市卫生局临床药学研究所，批号20141228)，口服20 g/次，2次/d；两组均治疗6个月。

1.3.2 检测方法 抽取空腹静脉血4 mL，离心处理，取上清液，以酶联免疫吸附法测定血清sICAM-1、TGF-β1水平，试剂盒购于北京欣博生物科技有限公司。

1.4 疗效标准 用药1 d内喘憋、气促等缓解，可正常休息、进食，三凹征、哮鸣音、咳嗽消失，且动脉血氧饱和度≥90%为显效；用药7 d内喘憋、气促缓解，哮鸣音、咳嗽消失为有效；用药7 d后上述症状无变化或加剧为无效；总有效率=(显效+有效)/总例数×100%[15]。

1.5 观察指标 (1)临床疗效；(2)血清sICAM-1、TGF-β1水平；(3)肺功能，分别于入院时及疗程结束后采取肺功能测定仪对两组肺功能予以测定，包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC；(4)生活质量(CAT)，分别于入院时及疗程结束后依据CAT量表对两组精力、睡眠、离家外出信心程度、家务活动、上楼梯或爬坡感觉、胸闷、咳痰、咳嗽予以评估，轻微影响：CAT分值为0～10分，中等影响：11～20分，严重影响：21～30分，非常严重影响：31～40分[16]；(5)不良反应。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率较对照组高(P<0.05)。见表1。

2.2 血清sICAM-1、TGF-β1水平 治疗前两组血清sICAM-1、TGF-β1水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组血清sICAM-1、TGF-β1水平较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

项目例数sICAM-1(μg/L)TGF-β1(ng/L)治疗前 观察组39129.24±20.78544.15±31.08 对照组39131.05±21.22546.02±32.40 t值0.3810.260 P值0.7050.796治疗后 观察组3970.28±10.41∗368.56±26.74∗ 对照组3988.17±13.18∗431.08±25.11∗ t值6.65210.644 P值0.0000.000

*与本组治疗前比较P<0.05

2.3 肺功能 治疗前两组FEV1、FVC、FEV1/FVC差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组FEV1、FVC、FEV1/FVC较治疗前增高，且观察组较对照组高(P<0.05)。见表3。

项目例数FEV1(L)FVC(L)FEV1/FVC(%)治疗前 观察组391.12±0.662.02±0.4152.17±3.18 对照组391.10±0.642.04±0.3952.37±3.53 t值0.1360.2210.263 P值0.8920.8260.793治疗后 观察组391.89±0.50∗2.38±0.36∗60.89±3.36∗ 对照组391.53±0.66∗2.10±0.31∗55.11±3.12∗ t值2.7153.6817.872 P值0.0080.0000.000

*与本组治疗前比较P<0.05

2.4 CAT分值 治疗前两组CAT分值比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组CAT分值较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组CAT分值比较 分

2.5 不良反应 观察组不良反应发生率与对照组差异无统计学意义(2=0.139，P=0.709)。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较 例(%)

3 讨论

COPD在中老年群体中发病率可达10%，患者多出现肢体运动后呼吸困难、肺功能进行性恶化，对其生活质量影响极大[17-19]。目前，临床多认为肺实质、肺血管及气道炎性反应为COPD重要致病因素，肺部炎性细胞活化后可加剧炎症反应，对肺功能产生损伤，并引起气道重构、气流阻塞，严重者可出现肺动脉高压[20-22]。糖皮质激素在COPD稳定期治疗中具有重要作用，其中丙酸氟替卡松为吸入型糖皮质激素，可对炎性反应多个环节产生作用，调节靶细胞基因转录，并阻止诸多炎症细胞活化和炎症因子生成，增强β2受体敏感性，可有效预防气道重塑。同时，丙酸氟替卡松雾化吸入剂还可提高溶酶体膜、平滑肌细胞及内皮细胞稳定性，抑制抗体合成及免疫反应，减少过敏活性介质(组胺)等生成量，抑制支气管收缩物质合成及释放，以此减轻平滑肌收缩反应[23-25]。但仅通过西药对COPD稳定期患者进行治疗，难以有效改善其肺功能，生活质量改善效果不佳，而近些年中医在COPD中的应用价值逐渐得到广泛重视。

中医将COPD归类于“肺胀”、“喘证”、“咳嗽”等范畴，《素问·宣明五气》表明咳嗽病位在肺，随病情进展出现胸闷、喘息等表现，中医可诊断为“喘证”，待疾病进展至后期，患者出现喘息胸满、肢体浮肿、面唇紫绀、脘腹胀满、心慌动悸，中医可诊为“肺胀”。气血与机体经络、脏腑、津液共同构成机体防病抗病防御系统，保护机体健康，若机体血气亏虚，则易受六淫邪气侵袭发生病变，若机体血气旺盛，则可祛邪于外。中医认为，COPD为本虚标实，实不离血瘀、痰浊，虚不离阳虚、阴虚、血虚、气虚，参照五行相生相克关系，COPD发生及进展中，肺虚日久，母病及子，以致肺肾两虚；而子盗母气，可使肺脾两虚[26-28]。此外，血瘀为COPD病程中必然病理，中医指出，血液环周不休、流行不止有赖于阳气温煦，有赖于气之推动，气机郁滞、阳失温煦及气虚均可引起血瘀。COPD患者多年龄较高，正气渐虚，其疾病反复发作，迁延难愈，久伤正气，而正虚推动血行不利可引发血瘀；心主血脉，肺朝百脉，肺助心主治节，对血液循环予以调节，痰瘀阻肺，外邪闭肺，可使肺失宣降，难以助心主治节，进而产生瘀血。病久肾脾阳虚，或累及心阳，难以鼓动血脉或温煦经脉，血液凝滞，也可产生瘀血。血瘀络滞，五脏六腑营养不足，功能受累，造成机体抵抗能力降低，易受外邪侵袭，致使COPD反复发作。此外，瘀与痰可互相影响，痰可阻碍气机，郁阻肺气，失于宣降，以致百脉无法朝汇于肺，而肺无法助心主治节，则会形成、加剧瘀血病理；血瘀也可导致痰液大量生成，加剧痰郁病理，肺朝百脉，瘀血停滞，经脉涩滞则会造成肺气损伤或肺气郁闭，以致肺失宣发及肃降，造成津液失于输布。因此，针对COPD肾脾肺三脏阳气亏虚及痰浊血瘀特征，其治疗应以平喘、化痰祛瘀、扶正为主。益肺活血颗粒为中医内科学家董建华院士于血府逐瘀汤及补中益气汤基础上研制的一种颗粒制剂，在COPD治疗中取得了良好效果，方中白术、党参、黄芪可补益肺气。《本经逢原》载：“黄芪……性虽温补，而能通调血脉，流行经络，可无碍于壅滞也”；白术可实肌腠、补脾胃，固表止汗，为补气固表之良药；红花、桃仁、牛膝、川芎能化瘀活血，陈皮、桔梗、枳壳、柴胡擅降逆行气，诸药联用共奏化痰祛瘀、扶正、益气活血之功[29]。同时，益肺活血颗粒中熟地为养血补虚之要药，适用于血虚心肝失养，面色萎黄或苍白、眩晕、心悸等症，且《景岳全书》载：“气主阳而动，血主阴而静，补气以人参为主，而芪、术但可以佐辅；补血以熟地为主，而芎、归但可于为之佐辅；”《景岳全书》云：“当归，其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药液。”王昊颖等[30]研究结果显示，COPD稳定期患者经益肺活血颗粒治疗后，临床症状明显缓解，且血清IL-8及TNF-α等水平明显降低。而本研究中，观察组临床疗效优于对照组，且治疗后肺功能及CAT分值改善幅度较对照组更加明显，表明联合采取丙酸氟替卡松雾化吸入剂及益肺活血颗粒治疗COPD稳定期，可更有效缓解患者临床症状，提高治疗效果，改善其肺功能，进而提高其生活质量。TGF-β1可于气道重塑中增强纤维细胞活性，对纤维蛋白原降解予以抑制，并能促进基质金属蛋白酶内源性抑制剂的合成，致使细胞外大量基质沉积；sICAM-1和COPD发病及进展具有密切相关性，可于疾病急性炎症加剧及慢性炎症迁移过程中发挥重要作用[31-32]。而本研究中，治疗后观察组血清TGF-β1、sICAM-1水平低于对照组，表明丙酸氟替卡松雾化吸入剂与益肺活血颗粒联合用药方案可有效减少血清TGF-β1、sICAM-1含量，利于抑制气道重塑、缓解炎性反应程度。此外，两组不良反应发生率间差异无统计学意义(P=0.709)，表明该联合用药方案不仅治疗效果显著，且安全性较高。

综上所述，联合采取丙酸氟替卡松雾化吸入剂及益肺活血颗粒治疗COPD稳定期患者，可有效降低血清TGF-β1、sICAM-1水平，改善患者肺功能，提高治疗效果及其生活质量，且不良反应发生率较低，安全性高，但本研究样本量选取较少，且观察研究时间较短，因此研究结果是否具备广泛效力及患者能否从中远期获益，仍需扩大样本选取范围、延长观察研究时间进一步探究证实。