得舒特、痛泻宁、美常安联合治疗IBS-D 50例疗效观察

陈宏伟，赵巧飞

腹泻型肠易激综合征(irritable bowel syndrome diarrhea predominant, IBS-D)是临床常见的消化道疾病，约占所有肠易激综合征患者的1/3[1]。临床以反复发作的腹痛伴随松散便或水样便为特点，严重影响患者生活及工作。以往由于缺乏特异性治疗方法，且既往治疗方法疗效不佳，患者反复就医，造成巨大的社会与经济负担[2]。依据罗马Ⅳ诊断标准，IBS-D患者病理生理特点包含胃肠道传输加速、内脏敏感性增高、消化道微生态异常、免疫功能紊乱、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)水平升高等[3]。结合临床经验，作者选择匹维溴胺片、痛泻宁颗粒和枯草杆菌肠球菌二联活菌三联治疗IBS-D患者48例，随访获得良好疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料本院消化科门诊就诊的IBS-D患者48例，其中男性23例，女性25例，年龄20.9～65.7(31.80±1.39)岁，病程0.5～14(1.70±0.33) a，见表1。

表1 48例IBS-D患者基本资料

注：IBS-D:腹泻型肠易激综合征。

1.2纳入标准符合罗马Ⅳ诊断标准中关于IBS-D的诊断标准：反复发作的腹痛，近3个月内平均发作至少每周1天，伴有以下2项或2项以上症状：①与排便相关；②伴有排便频率的改变；③伴有粪便性状(外观)改变。诊断前症状出现至少6个月，近3个月符合以上诊断标准。其中粪便性状要求>1/4(25%)的排便为Bristol粪便性状6型或7型，且<1/4的排便为Bristol粪便性状1型或2型[3]。所有患者完善直肠指诊、粪便常规(含寄生虫及虫卵)检查以除外肛门直肠病变及肠道寄生虫病或肠道感染。新发病例、年龄>45岁、持续频繁水样便及反复治疗无效者，完善电子结肠镜检查除外器质性病变。治疗前2周停用所有影响肠道动力、敏感性及肠道菌群的药物。

1.3排除标准①严重心、肝、肾功能不全者；②合并恶性肿瘤者；③合并其他类型胃肠道器质性或功能性疾病者；④妊娠或哺乳者；④已知对药物成分过敏者；⑤精神疾病患者。

1.4治疗方法所有患者口服匹维溴胺片(得舒特，Abbott Products SAS，进口药品注册证号：H20120127)50 mg，每日3次；痛泻宁颗粒(重庆华森制药有限公司，国药准字Z20090043)5 g，每日3次；枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊(美常安，北京韩美药品有限公司，国药准字S20030087)500 mg，每日3次。疗程为4周，门诊随访至疗程结束后2周。治疗前、后分别以问卷形式进行症状评分。

1.5疗效判定标准分别于用药前及停药后2周进行基于腹痛程度、腹痛发作次数、排便次数、粪便性状及症状是否影响工作或生活的症状评分，并计算治疗前后症状积分减分率评价治疗效果，以积分减分率<50%为无效，50%<减分率<85%为有效，减分率>85%为显效。症状减分率(%)=[(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分]×100%。总有效率(%)=[(有效例数+显效例数)/总例数]×100%。症状评分系统设计如下(最高分22分，最低分0分)：①腹痛：腹痛程度0～10分，0分为无痛，10分为最痛；腹痛发作次数0～3分，0分为无发作或偶尔发作，1分为有时发作，2分为经常发作，3分为持续或频繁发作。②腹泻：排便次数0～3分，0分为3日1次至1日3次，1分每日3～9次，2分为每日9～15次，3分为每日>15次；粪便性状0～3分，0分为所有排便均为Bristol粪便性状4型或5型，1分为25%～50%的排便为Bristol粪便性状6型或7型，2分为50%～75%的排便为Bristol粪便性状6型或7型，3分为>75%的排便为Bristol粪便性状6型或7型。③是否影响工作或生活0～3分，0分为无影响；1分为轻微影响，需提醒才注意；2分为较大影响；3分为严重影响。

2 结果

2.1症状积分评价治疗后患者腹痛程度、腹痛次数、排便次数、粪便性状、对工作生活的影响程度各项评分及总体症状积分均较治疗前显著降低(6.76 VS 2.20，1.63 VS 0.57，1.65 VS 0.48，1.37 VS 0.41，1.34 VS 0.41，13.10 VS 4.00，均P<0.05)，见表2。提示匹维溴胺、痛泻宁及枯草杆菌肠球菌二联活菌三联疗法在改善IBS-D患者的腹痛、腹泻方面具有较好的疗效，可显著减轻症状对生活、工作的影响程度。

表2 治疗前后症状评分差异性分析

2.2疗效评价所有48例患者中，治疗后显效6.25%(3/48)，有效87.50%(42/48)，无效6.25%(3/48)，无显著不良事件发生，总有效率93.75%(45/48)。提示匹维溴胺、痛泻宁及枯草杆菌肠球菌二联活菌三联疗法改善IBS-D患者症状有效，见表3。

表3 治疗前后症状积分减分率及疗效评价

3 讨论

随着社会发展，生活压力增加和环境改变成为现代生活最大的特点。功能性胃肠病，尤其是肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)，由于具有明显的情绪及环境相关性，发病率日渐升高。

IBS的发病机制涉及遗传学、生活应激、饮食、胃肠运动障碍、内脏高敏感性、外周/中枢的感觉处理异常、自主神经功能和下丘脑—垂体—肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)轴功能异常、肠道感染、免疫功能紊乱、5-HT异常表达、肠道通透性异常、消化道微生态改变等因素[3]。IBS的治疗，仍缺乏一个既有效又标准的流程。因反复发作并缺乏特异性治疗，该病给患者造成了巨大的生活困扰，并显著增加了社会医疗负担[4]。

现有可选的治疗方式多为针对发病机制环节的对症治疗，新的罗马Ⅳ诊断标准建议对症状持续出现的患者，须根据其主要症状(便秘、腹泻、腹痛)来指导临床治疗[3]。针对腹痛，目前可选用的药物主要有平滑肌松弛剂、5-HT受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂。有研究指出5-HT3受体拮抗剂阿洛司琼可用于女性重度IBS-D治疗，但证据有限，且有并发缺血性结肠炎和便秘的风险，该药并未在我国获批准用于治疗IBS-D[5]。由于存在诱发巨结肠、中毒性巨结肠风险，阿片受体拮抗剂洛哌丁胺鲜少用于治疗IBS腹痛，但必要时可用于改善腹泻症状。另一研究较多的阿片受体拮抗剂艾沙杜林(eluxadolin)在美国获批用于治疗IBS-D，但其生物利用度较低，且在缓解腹痛方面疗效证据有限，我国尚未上市[6]。与以上两种药物相比，平滑肌松弛剂更安全，并有大量高质量研究支持，临床选用更多。匹维溴胺是一种高选择性胃肠道细胞钙离子通道拮抗剂。主要对结肠平滑肌具有高度选择作用，通过阻断钙离子进入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作用。同时，匹维溴胺还能消除肠平滑肌的高反应性，且不影响肠道自发性收缩，并能促进其规律的动力推进作用[5]。通过上述作用，匹维溴胺可改善IBS患者腹痛、腹泻、便秘等症状。

研究显示，IBS患者肠道中厚壁菌门丰度增高，拟杆菌(主要为双歧杆菌)丰度降低，肠道菌群紊乱与IBS发病相关[1,7]。近年来出现了关于IBS患者治疗方案中添加益生菌和益生元有益于改善IBS患者总体症状评分的报道[8-10]。双歧杆菌、嗜乳酸杆菌、粪链球菌等益生菌可以改善患者肠道的微生态，改变大便的性状，从而缓解腹痛、腹胀等临床症状[11]。虽然目前尚未发现特异性的“IBS微生态群”，但多项研究均显示与健康个体相比，IBS患者肠道拟杆菌数量减少，而且结合以往临床经验，作者选择在IBS-D患者治疗中加入枯草杆菌肠球菌二联活菌以调节入选患者肠道菌群。

在常规西药治疗以外，作者认为传统中医药独特的整体观念或许对IBS症状缓解有一定作用。IBS相关研究涉及最广泛的中药为“痛泻要方”，研究显示该组方在缓解腹痛、腹泻方面有显著疗效[12]。现有中成药物制剂中，痛泻宁颗粒调味青皮代替陈皮，薤白代替防风，配合白芍、白术，有柔肝缓急、疏肝行气、理脾运湿的功效。其治疗IBS的机制可能涉及拮抗乙酰胆碱释放、降低肠道张力，解痉止痛[13]。方中白芍所含有的白芍总甙可通过抑制IL-6、IL-8、TNF-α合成，抑制炎症细胞的黏附、聚集以及炎症级联反应放大，减少黏膜破坏；通过上调IL-10表达进一步抑制促炎介质释放，从而对肠黏膜进行免疫调节、抑制肠道局部炎症，达到黏膜修复作用[14]。同时可通过抑制肥大细胞脱颗粒，减少5-HT、组胺等递质的释放，降低血清中5-HT等递质含量，减弱背角神经元兴奋性，提高内脏痛阈以及抑制小肠平滑肌自发性收缩，缓解小肠功能推进亢进，减少肠蠕动，具有显著的镇痛和止泻作用[15]。此外，有研究显示痛泻宁颗粒对多种肠道致病菌具有抑制作用，并能促进巨噬细胞的吞噬功能，有益于IBS症状改善[16]。

通过以上3种药物联合治疗4周后，93.75%患者腹痛、腹泻得到显著缓解，平均症状积分减分率65.60%，未发生明确药物相关不良反应。这提示匹维溴胺片联合痛泻宁颗粒、枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊治疗腹泻型肠易激综合征安全有效。

总之，本研究取得了良好的效果，但尚缺乏停药后远期效果的评估及与单药或与其他药物联合方案的联合对比。IBS的治疗需要综合药物、饮食、心理等多方面因素共同干预，如低麦胶饮食、催眠疗法等，患者主动参与治疗方案制定亦有助于提高治疗效果。作者在后续的研究中将对纳入饮食及心理干预的方案继续研究观察。目前对IBS的研究已经很深入，但仍难以取得根治性疗效。本研究表明，中医中药在提高IBS症状缓解率方面有较大作用，深入此方面研究或许可在IBS的治疗中开拓新的领域，从而有助于推动根治IBS的研究进程。