抗生素骨水泥联合自体富血小板血浆治疗糖尿病足

徐林刚，杨冠龙，刘 磊，王丽英，牛希华

糖尿病足病是糖尿病的主要慢性并发症之一，是周围神经病变、末梢血管病变以及下肢感染共同作用的结果，常并发足趾溃疡、坏死，形成慢性难愈合创面，严重者可引起截肢甚至死亡[1]，与糖尿病足发展相关的死亡率在1 a约为5%，5 a约为42%[2]。糖尿病足创面治疗周期长、易复发，在外科治疗上仍存在挑战。抗生素骨水泥(antibiotic bone cement)是一种特殊的骨修复材料，机械强度高、抗感染能力持久，在骨感染中应用较广。自体富血小板血浆(autologous platelet rich plasma, APRP)是抽取患者外周静脉血，通过离心分离提取出来的血小板浓缩物，激活后分泌多种生长因子及细胞因子，促进血管增生及肉芽组织生长，越来越多应用于治疗慢性创面。2015年7月至2018年7月我科收治42例糖尿病足患者，给予抗生素骨水泥联合富血小板血浆治疗，疗效满意，现就其临床治疗进行总结及分析。

1 资料与方法

1.1一般资料2015年7月至2018年7月我科治疗42例糖尿病足患者，其中男性26例，女性16例，年龄38～74(48.6±11.2)岁，糖尿病病史1～40 a，糖尿病足病史10 d～23个月，期间未治疗或外院治疗但疗效差。

1.2治疗方法所有患者入院后行足部平片或磁共振影像学检查、伤口分泌物细菌培养药敏试验、常规化验检查；行全身情况综合评估，糖尿病饮食，胰岛素针皮下注射调控血糖至10 mmol·L-1左右或接近正常值。

1.2.1糖尿病足清创手术切除坏死足趾，亚甲蓝染色明确坏死组织范围，去除皮肤皮下肿胀坏死无活性组织，适当保留间生态组织，创面给予3%过氧化氢溶液、0.9%氯化钠溶液交替冲洗，止血后给予创面修复抗菌敷料(百格斯，宜春雅信达医疗产品有限公司，规格30 mL)或复合溶葡萄球菌酶消毒剂(百克瑞，上海高科生物工程有限公司，规格80 mL)溶液湿敷。

1.2.2抗生素骨水泥制备及应用术前创面行药敏试验，如全身炎症反应综合征明显，则静脉应用敏感药物全身抗感染。如药敏试验显示万古霉素是敏感药物，则使用万古霉素2～4支(每支500 mg)与骨水泥混合，以万古霉素与骨水泥1∶5的比例调成糊状，根据清创后创面形状制成椭圆长条形或弧形，冷却后塑形，填塞于窦腔或覆盖于创面表面，并预制成形状相似、大小不同的骨水泥保存备用，随创面逐渐变小，换药用较小型号抗生素骨水泥。抗生素骨水泥适用于清创后坏死组织少、渗出少的创面，不适合坏死组织多、渗出多的创面，不利于引流。

1.2.3自体富血小板血浆制备及应用用负压抽吸针抽取自体外周静脉血20～50 mL，注入含有抗凝剂专用离心管(山东威高集团医用高分子制品股份有限公司,规格60 mL)，应用离心机(山东威高新生医疗器械有限公司,型号WG-FZLXJ-I) 900 g离心力离心10 min，弃下层红细胞层，混匀后再以700 g离心力离心10 min，弃上层贫血小板血浆(platelet poor plasma PPP)，获取中间层富血小板血浆(platelet rich plasma, PRP)，每10 mL静脉血可制备约1～1.5 mL PRP，取0.1 mL PRP检测血小板浓度，将剩余PRP用1 mL无菌注射器点状注射于创面，间隔约1 cm，每1 mL PRP可注射面积约10 cm×10 cm大小，注射后泡沫贴外包扎，如创面面积较大，可另取离心管制备APRP。5～7 d后换药，观察肉芽生长情况，肉芽生长不良可再次行APRP治疗。

1.2.4疗效评价糖尿病足经清创、抗生素骨水泥应用、APRP治疗后自行愈合或行植皮治疗。疗效评价标准：痊愈，创面上皮化完全愈合；好转，创面无分泌物，肉芽生长不良，伤口未缩小或无法植皮治疗；无效，创面有分泌物，无肉芽组织生长，较清创后无明显改变或加重。

2 结果

2.1治疗效果经清创、抗生素骨水泥及自体富血小板血浆治疗或植皮治疗，40例患者糖尿病足痊愈33例，好转5例，无效2例，2例患者因高龄，合并基础疾病多，家属放弃治疗。治疗有效率95.00%，无效率5.00%。抗生素骨水泥应用1～4次，检测PRP中血小板浓度是正常血小板浓度的4.1～5.8倍， APRP注射应用1～3次，创面愈合时间14～67(28.4±12.8) d，痊愈患者经3～6个月随访，均无复发。

2.2典型病例1某男，68岁，以“左足趾色黑1个月伴足底肿疼4 d”为主诉入院。既往2型糖尿病病史4 a，专科检查左足第4足趾色黑坏死，足趾近端及足底红肿，足背动脉搏动弱(图1A、B)。入院后完善检查，行左足糖尿病足清创坏死足趾去除，创腔万古霉素骨水泥应用2次，APRP注射治疗2次，创面逐渐清洁、肉芽生长良好，逐渐缩小愈合(图1C-I)。

A、B：术前；C：清创术后；D：抗生素骨水泥应用；E：抗生素骨水泥应用后创腔清洁；F：创腔APRP注射后；G、H：创面缩小至愈合；I：抗生素骨水泥。 图1 糖尿病足足趾坏死

2.3典型病例2某男，74岁，以“右足皮肤反复破溃1 a”为主诉入院。既往2型糖尿病病史40 a，专科检查右足背大小约14 cm×10 cm不规则创面，基底凸凹不平，炎性组织增生纤维化，少量黄白色黏稠分泌物，味臭，足背动脉未触及(图2A)。入院后完善检查，行右足糖尿病足清创，万古霉素骨水泥应用3次，APRP注射治疗2次，创面清洁、肉芽生长良好，行植皮治疗创面愈合(图2B-D)。

A：术前；B：清创术后；C：抗生素骨水泥应用；D：创面植皮后愈合。图2 糖尿病足足背慢性溃疡

3 讨论

2017年国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)调查数据显示，目前全球共有4.25亿成人(20～79岁)糖尿病患者, 而中国占1.14亿，2017年中国糖尿病患病率为10.9%[3]，约15%的糖尿病患者最终会发生足部溃疡，并且导致84%与糖尿病相关的下肢截肢[4]。随着医疗技术的进步，糖尿病足致残率有所下降，但引起的慢性难愈合创面，临床治疗仍是一大难题。持续的创面感染以及创面血运欠佳、肉芽生长不良是导致其迁延不愈的重要原因。糖尿病足感染常合并下肢血管病变，静脉输注一般剂量抗生素无法到达远端，达到有效血药浓度，加大剂量则抗生素毒副作用显现。抗生素骨水泥能持续释放抗生素，作用于局部，既可高效杀菌，又能降低对人体的毒副作用，为糖尿病足治疗提供了新的治疗思路。

抗生素骨水泥是骨水泥和抗生素的融合体，具有良好的机械强度和抗感染能力，且疗效不受局部缺血的影响，因此在骨组织感染中被广泛应用[5]，而在糖尿病足中应用鲜有报道。不同类型抗生素骨水泥局部应用具有明显优势[6]：①局部使用抗生素浓度高、副作用小；②直接作用于病灶，局部长期处于有效药物浓度，抗菌时间持久，防止耐药菌株产生；③清创后如留下空腔，抗生素骨水泥可起到支架作用；④使病灶周围细菌清除较彻底，降低复发率。抗生素骨水泥中抗生素筛选要求具有抗菌谱广、安全、热稳定性和水溶性好以及低过敏原性等。万古霉素在骨水泥中研究较多，应用比较成熟[7]。糖尿病足感染细菌类别较多，革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、链球菌等，革兰阴性菌包括奇异变形菌和铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等[8]。药敏试验显示革兰阳性球菌对万古霉素均敏感[9]，因此万古霉素骨水泥是革兰阳性球菌糖尿病足感染首选抗生素骨水泥。

血管生成、肉芽组织增生是创面愈合的重要环节，其依赖多种促血管生成因子的协同作用。慢性创面往往促血管生成因子含量少，难以促进血管生成、肉芽组织增生，导致创面难愈。APRP成分主要包括白细胞、纤维蛋白、血小板以及血小板分泌的生长因子及细胞因子等。目前认为APRP中血小板浓度至少高于全血浓度的3～6倍才能达到有效治疗浓度，本研究经检测APRP中血小板浓度为正常血小板浓度的4.1～5.8倍。APRP在糖尿病足中应用报道亦较多[10-11]，APRP中白细胞成分，可吞噬细菌病毒，减轻创面感染；纤维蛋白能为修复细胞提供三维结构支架，有利于组织再生，促进创面闭合[12]。APRP能释放大量生长因子直接补充糖尿病足创面局部，维持创面生长因子浓度，改善创面血运，促进局部肉芽增生，且所含生长因子种类多，可避免单一生长因子治疗的缺陷[13]。APRP制备简便，易于操作，本研究采用二次离心分离法[14]，将获得的APRP点状注射于创面，增加局部生长因子及纤维蛋白含量，促进伤口愈合，在临床治疗糖尿病足中疗效显著。

目前糖尿病足治疗方法很多，包括下肢血管介入治疗、负压治疗技术、干细胞治疗技术[15]、高压氧治疗技术[16]及新型敷料等。随着对抗生素骨水泥研究的深入，本研究将其应用于糖尿病足创面，充分发挥其局部抗感染作用，并与APRP技术有机结合起来，治疗糖尿病足创伤小、安全有效，增强了创面的抗菌效果，促进创面血管生成肉芽增生，加速创面愈合，为糖尿病足治疗提供了一种新的思维方向和治疗方法。但是，本研究应用尚不够多，还需进一步大样本验证，以明确其作用机制及临床适应证。