不同方案化疗对伴有不可切除肝转移胃癌的疗效评价

姚国良，范永刚，丁豪哲

2.河南科技大学农学院，河南洛阳 471023

目前，对于晚期胃癌的治疗策略并无统一的认识。美国国立综合癌症网(national comprehensive cancer network,NCCN)指南推荐姑息性化疗或者仅做支持治疗。如果仅做支持治疗，患者的生存期往往只有3～5个月[1]，效果非常不理想。近年来，对晚期胃癌的研究发现，姑息化疗仍有可能明显延长患者的生存期[2-3]。部分患者初次治疗时已经合并有多发肝转移，对于这样的患者如何治疗，目前经验十分有限。积极有效的化疗仍有可能改善患者的预后，部分患者仍有根治性切除的机会[4-5]。作者之前的研究发现胃癌合并肝转移并非手术禁忌，同期切除肝脏转移灶，仍有希望获取较长的无瘤生存期[3]。因此，作者认为如果能通过有效的化疗将合并有不可切除肝转移灶的晚期胃癌患者转化为可以根治性切除的病例，然后手术，可能会明显改善患者的预后。本研究采用DOF方案(多西他赛、奥沙利铂、氟尿嘧啶)和XELOX方案(奥沙利铂、氟尿嘧啶)治疗伴有不可切除肝脏转移灶的胃癌，以期达到降期的目的，创造根治性手术机会，以改善治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料2012年1月至2014年12月共有39例伴有不可切除肝转移的晚期胃癌患者在我院接受DOF方案或XELOX方案化疗。入组标准为：患者有胃镜活检病理检查，且结果为胃腺癌；CT和/或MRI提示肝转移灶分散在左右半肝；肝穿刺活检证实为肝脏转移性腺癌；年龄18～75(60.6±8.0)岁；美国东部肿瘤协作组评分系统评分(eastern cooperative oncology group classification，ECOG)在0～2之间。排除标准为：非胃癌患者；无合并肝转移；ECOG评分>2分；合并有严重肝肾功能异常，不适合化疗者。本组患者不可切除肝转移定义为肝脏多发转移，转移灶分散于左、右半肝。所有患者的家属(监护人)均被告知患者为胃癌晚期，不具备根治性手术的可能性。同时告知化疗效果的不确定性以及化疗不良反应的可能性，并签署化疗同意书。在充分了解治疗目的及风险后，23例接受了DOF方案化疗，16例接受了XELOX方案化疗。两组临床资料基本情况见表1。

1.2治疗方案DOF方案：第一天：多西他赛75 mg·m-2静脉点滴，奥沙利铂85 mg·m-2静脉点滴；第一至第五天：氟尿嘧啶750 mg·m-2静脉点滴(氟尿嘧啶前30 min，亚叶酸钙200 mg·m-2静脉点滴)；3周为1个化疗周期。 XELOX方案：第一天：奥沙利铂135 mg·m-2静脉点滴；第一至第十四天：卡培他滨1 250 mg·m-2口服，每天2次；3周为1个化疗周期。每次化疗开始前常规检查血常规、肝肾功能。当化疗不良反应达到3/4级时终止化疗或化疗反应恢复后减量化疗。每2个化疗周期检查1次上腹部CT，了解肿瘤进展情况。如果肿瘤明显退缩，有根治性切除可能，终止化疗，6周后手术，手术同期切除胃及肝转移灶。如有疾病进展，终止化疗。由于患者经济原因，本组患者未开展靶向治疗。

表1 两组临床基本情况比较 例(%)

注：ECOG：美国东部肿瘤协助组评分系统。

1.3疗效评价观察指标为化疗效果、总生存率、无进展生存率和3/4级化疗不良反应发生情况。化疗效果的评价参照实体肿瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[6]，综合考虑原发灶与肝转移灶的治疗情况。原发灶或肝转移灶最大径缩小或肝转移灶数目减少，均视为化疗有效；原发灶与肝转移灶在大小和数量上均无明显变化时视为疾病稳定；原发灶与肝转移灶最大径增大或肝转移灶数量增加，均视为化疗无效；弥漫性转移的患者，肝转移灶数目难以确定的，以肝转移灶最大径为准。术后病理诊断参照Becker标准[7]，将完全缓解定义为瘤床未见肿瘤细胞。化疗不良反应评估及治疗参照WHO标准。每个化疗周期开始前对患者的全身情况进行评估。

1.4统计学方法用SPSS 16.0 进行统计分析。年龄、化疗周期数采用t检验；性别、ECOG评分、肿瘤位置、肿瘤分化情况、肝转移灶数目、肝转移灶最大径和化疗反应情况采用χ2检验和Fisher’s确切概率法。生存率分析采用Kaplan-Meier法和回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1随访结果39位患者均得到了有效的随访数据，随访时间为24～36个月。两组临床基本情况差异无统计学意义。见表1。

2.2两组化疗效果比较化疗后DOF组有11例转化为可切除病例，而XELOX组仅有2例转化为可切除病例。DOF组转化为可手术切除者多于XELOX组 (11/23 VS 2/16，P=0.037)。两组总体化疗有效率差异无统计学意义(19/23 VS 12/16，P=0.876)；但DOF组患者有1例(4.4%)获得病理缓解，而XELOX方案化疗后无病理缓解病例。两组最终接受的化疗周期数差异无统计学意义[(7.2±1.9) VS (8.5±3.3)，P=0.732)]。DOF组有2例出现术后早期复发，分别发生在术后3个月和6个月。

2.3两组生存率比较DOF组的总生存率优于XELOX组[(17.8±2.1)个月 VS (11.5±1.6)个月，P=0.032]，生存率曲线见图1；DOF组的无进展生存率也优于XELOX组[(15.3±2.0)个月 VS (9.1±1.5)个月，P=0.018]，生存率曲线见图2。

图1 总体生存率曲线

图2 无进展生存率曲线

2.4两组化疗不良反应比较两组主要的化疗不良反应都是呕吐和骨髓抑制。DOF组有9例出现了3/4级化疗不良反应，而XELOX组有6例出现了3/4级化疗不良反应。两组3/4级化疗不良反应的发生率无统计学差异(9/23 VS 6/16，P=1.000)。统计结果见表2。

表2 两组化疗效果及不良反应比较 例(%)

3 讨论

对于晚期胃癌，特别是合并有不可切除肝转移的患者，临床上一直没有理想的治疗方案。多西他赛、奥沙利铂、表柔比星以及氟尿嘧啶都是NCCN指南推荐的化疗药物[8]，基于这些药物的化疗方案也是多种多样[9-11]。各种方案的治疗效果如何，临床报道各不相同。DOF和XELOX是目前应用最多的治疗方案[12-13]，两种化疗方案中都包含有氟尿嘧啶类和铂类药物，不同之处在于DOF方案还联合应用了多西他赛。多西他赛作为紫杉醇类抗肿瘤药物，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起到抗肿瘤作用。目前，临床应用发现多西他赛对多种实体肿瘤均有良好的效果。临床上发现XELOX化疗后部分伴有不可切除肝转移灶的患者可获得根治性切除的机会，从而使生存时间明显延长[4]。应用DOF和XELOX两种方案均能有效控制疾病进展，部分患者可获得根治性切除的机会，但DOF方案较XELOX方案更有优势。

本研究中DOF组有11例获得根治性手术的机会，同时有1例术后病理证实为完全缓解，而XELOX组仅有2例获得根治性手术机会，术后病理未发现有完全缓解的病例。应用DOF方案化疗的有效率与XELOX方案相当，但DOF方案化疗较XELOX方案化疗有更大的可能性使得肿瘤降期，并获得根治性手术机会，从而获得更长的生存期。应用DOF方案化疗的总生存时间为(17.8±2.1)个月，比XELOX方案化疗后的总体生存期(11.5±1.6)个月明显延长。应用DOF方案化疗无进展生存期也明显长于XELOX方案组。本组接受DOF方案化疗的患者中，有2例分别于术后3个月及6个月发现肿瘤复发，且在肿瘤复发后3个月左右死于肝多发转移。一般认为，术后6个月内发生的转移，患者手术时已经存在亚临床转移灶。如何去发现这样的亚临床转移灶，目前仍无有效的手段，有待进一步研究。

本研究中，两组患者接受的化疗周期数基本相同，均无化疗致死病例出现。主要的化疗不良反应是呕吐和骨髓抑制，两组中各有2例出现3/4级的骨髓抑制，保守治疗1～2周后恢复正常，顺利出院，并在后续的随访观察中，未再出现严重骨髓抑制表现。在化疗不良反应方面两组之间差异无统计学意义。

因此，DOF方案化疗对伴有不可切除肝转移灶的晚期胃癌患者疗效更好， DOF方案化疗可以使更多患者获得手术机会，从而获得更长的生存期。但DOF方案的化疗副作用与XELOX方案相当。