血管紧张素转换酶基因插入/缺失多态性与2型糖尿病合并高血压关系的Meta分析

李丹丹，李艳云，杨旭明，赵 昕，丁豪哲

2.吉林大学第一医院心血管内科，吉林长春 130021

3.河南科技大学农学院，河南洛阳 471023

高血压(hypertension，HTN)和糖尿病(diabetes mellitus，DM)作为心脑血管疾病的独立危险因素一直备受关注，其发病率一直居高不下，被认为是全球主要的公共健康问题[1]。其中，HTN以体循环动脉压增高为主要特征，DM以高血糖为主要特征，其病因多样，以遗传因素和环境因素最为常见。而HTN和DM存在一定的发病聚集性，二者并发存在时可使心脑血管疾病的发生率明显增加[2]。近年来，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、HTN和冠心病被认为是一类具有共同遗传背景的疾病，均是由多基因因素和环境因素相互作用的结果。可见，某些基因的改变可能与T2DM+HTN的发生有关。一些研究表明，血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)基因插入/缺失(insertion/deletion,I/D)多态性与HTN、T2DM和T2DM+HTN密切相关[2-4]；而另一些研究表明ACE基因I/D多态性与HTN、T2DM和T2DM+HTN无关[5-6]。本研究对ACE基因I/D多态性与T2DM+HTN发生风险关系的相关文献进行Meta分析，探讨两者之间的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1文献检索途经和策略通过计算机和手工检索的方式检索文献，检索的中文数据库为中国知网、万方数据库和维普资讯，英文数据库为PubMed。检索中文主题词或关键词为：血管紧张素转换酶或ACE、基因、多态性、高血压、糖尿病。英文主题词或关键词为：angiotensin converting enzyme or ACE，polymorphism or variant，hypertension，diabetes。检索日期自1996年1月1日至2017年12月31日止，检索语种为中文和英文，同时将论文和文献综述后面的相关参考文献也包括在内，以确保文献检索的全面性。个案、摘要、综述、动物研究及重复发表的文献不包括在内。

1.2文献纳入标准①已公开发表的关于ACE基因I/D多态性与T2DM+HTN发生风险关系的文献；②病例—对照研究；③病例组T2DM+HTN诊断明确；④病例组和对照组的各基因型数据能够有效地计算OR和95%CI；⑤对照组的基因型分布满足Hardy-weinberg平衡。

1.3统计学方法根据ACE基因I/D等位基因的不同分为5种模型：纯合子模型(DD VS II)、杂合子模型(ID VS II)、显性模型(DD+ID VS II)、隐性模型(DD VS II+ID)和直接比较基因频率(D VS I)。由两位检索人员根据检索策略独立检索相关文献，对纳入文献质量进行评价并提取基本资料，如遇不一致讨论解决。选择0R值及其95%CI作为效应指标评估两者之间的关联强度。采用χ2检验评估对照组基因型分布的Hardy-weinberg平衡情况，若P>0.05表示符合Hardy-weinberg平衡。应用Review Manager 5.3软件对数据进行合并统计学分析。利用Q检验评估纳入研究间的异质性，若P>0.05表明纳入研究间无明显异质性，则采用固定效应模型；否则，采用随机效应模型合并数据。同时绘制倒置的漏斗图定性检测发表性偏倚。

2 结果

2.1纳入文献的基本情况经过文献检索，并且依据相应的纳入和排除标准进行严格筛选，最终纳入符合条件的病例—对照研究有9篇[2,7-14]，包括T2DM+HTN患者554例，对照组664例，其中确定基因型的试验方法均为PCR-RFLP，并且对照组的基因型分布情况均符合Hardy-weinberg平衡，见表1。

2.2Meta分析结果异质性检验结果显示，纯合子模型(DD VS II)和杂合子模型(ID VS II，图略)不存在明显的异质性，故采用固定效应模型进行数据合并；而其余模型均存在明显的异质性，故采用随机效应模型进行数据合并，以减少异质性不同对结果的影响。Meta分析结果显示，ACE基因纯合子模型(DD VS II)和D等位基因(D VS I)与T2DM+HTN易感性相关，而杂合子模型(ID VS II)、显性模型(DD+ID VS II)和隐性模型(DD VS II+ID)与T2DM+HTN易感性无关，见表2。

2.3发表性偏倚与敏感性分析通过绘制倒置的漏斗图来定性发表性偏倚，所有漏斗图中各点分布基本对称，提示发表性偏倚较小。在敏感性分析过程中，分别以不同的效应模型重新合并OR值，其中显性模型(DD+ID VS II)和隐性模型(DD VS II+ID)的结果前后并不一致，其余各模型的结果前后一致，说明目前所得结果并不十分稳定。

表1 纳入文献的基本特征

表2 各基因模型的Meta分析结果

3 讨论

肾素—血管紧张素—醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)在调节血压、电解质平衡等方面起着极其重要的作用，众多研究表明RAAS基因多态性与HTN密切相关，同时RAAS可通过降低胰岛素抵抗在T2DM的发病机制中发挥重要的作用[15]。可见，RAAS是影响机体血压和血糖水平的共同因素，而ACE是RAAS中的关键酶，其不仅可以催化增加血管紧张素Ⅱ，而且能够灭活缓激肽，进而影响血管的舒缩，调节机体的血压水平。人类ACE基因位于染色体17q23，包含26个外显子和25个内含子，长21 kb[16]。ACE基因第16内含子由于存在或缺失一个287 bp的DNA片段(Alu序列)而呈现I/D多态性[17]。ACE基因多态性分为DD型(2条等位基因为缺失型)、II型(2条等位基因为插入型) 、ID型(杂合子型)，其I/D多态性决定了血浆和细胞的ACE基因水平[18]。因此，通过研究ACE各基因型与T2DM+HTN之间的关系，可为将来进行有效的防治提供重要的理论基础，进而降低心脑血管疾病的发生率。

目前国内外已有较多探索ACE基因I/D多态性与T2DM+HTN发生关联性的研究，但不同的研究结果并不一致。如有研究表明ACE基因I/D多态性与T2DM+HTN相关，一些研究显示，含有ACE基因D等位基因和DD基因型的人群患有高血压的风险增加[19-20]，而另一些研究并未发现两者之间的关系。Meta分析不仅能够增大样本量，增加统计学检验效能，定量估计研究效应，同时能够发现过去研究中存在的不足之处。因此本文采用Meta分析的方法研究ACE基因I/D多态性与T2DM+HTN之间的关系，可为下一步研究方向或临床决策提供科学依据。通过严格检索和筛选共获得9个病例—对照研究，包括T2DM+HTN患者554例，对照组664例，依据异质性检验结果选取相应的效应模型合并OR值。

结果显示，ACE基因纯合子模型(DD VS II)和D等位基因与T2DM+HTN的易感性相关，且漏斗图未检测出显著的发表性偏倚。同时，本Meta分析仍存在着一定的局限性，如纳入的文献数量较少，没有将地域、环境、性别等因素考虑在内，没有将除中英文外其他语种的文献纳入研究等，并且异质性的大小对结果亦产生一定的影响。在敏感性分析过程，分别以不同的效应模型重新合并OR值，其中显性模型(DD+ID VS II)和隐性模型(DD VS II+ID)的结果前后并不一致，说明目前所得结果并不十分稳定。因此，通过开展更进一步深入的研究仍有一定的必要性。总之，本研究表明ACE基因I/D多态性与T2DM+HTN相关联，可为进一步的研究提供依据。