胫骨骨折髓内钉固定术患者血清FGF-2、IGF-1、sICAM-1水平与骨折愈合的关系研究

刘善明，赵 元，陈黎兵，胡 涛

胫骨骨折是临床中常见的骨折类型，多由严重暴力所致。髓内钉固定作为最为常见的治疗方式，临床效果尚可，但是由于手术操作、骨折部位特殊以及个体愈合恢复能力的差异，临床中会出现愈合延迟甚至骨不连的情况。近年来，国内有研究发现大鼠骨折愈合情况与成纤维细胞生长因子-2 (FGF-2)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)有明确相关性[1-3]，但鲜有在人体骨折愈合延迟中作用的研究；可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)也被证实在人骨折愈合延迟时有明显的变化趋势[4]，笔者针对延迟愈合发生率较高的胫骨骨折进行了相关的研究。

临床资料

1 一般资料

2017年3月—2018年7月笔者医院行髓内钉固定术的胫骨骨折患者46例，男性25例，女性21例；平均年龄(37.47±7.42)岁，其中18～45岁28例，45～60岁18例；骨折AO分型：A型24例、B1型17例、B2型5例。纳入标准：均为直接或间接暴力所致的胫骨骨折，有明确症状体征，X线片检查结果符合胫骨骨折，年龄在18～60周岁。排除标准：无明显危及生命的其他疾病，排除病理性骨折。本次研究经医学伦理委员会批准，所有患者知情同意。

2 方法

手术方法：患者均采用置入交锁髓内钉固定治疗。采用椎管内联合硬脊膜下麻醉，取仰卧位。经骨折处置入导针，并确认导针处于髓腔中心。使用髓腔锉套入导针，扩大髓腔狭窄部。拔出髓腔锉，保留导针，导入髓内更换管，用平头导针更换原导针。整复骨折，安装远端锁钉，回敲髓内钉，收紧骨折端，安装近端锁钉，确认螺钉对准胫骨侧面[5]。

检测方法：分别于术前及术后1 d、1、4 周取晨起、安静、空腹状态静脉血，对所有患者的血液样本行离心、提纯操作，并在-4℃条件下保存备用。血清FGF-2、IGF-1和sICAM-1水平的检测均选取酶联免疫吸附法(ELISA)。本次检测仪器选用Synergy H1型全功能酶标仪(美国BioTek仪器有限公司)，试剂盒选用ELISA试剂盒(中国北京拜尔迪生物技术有限公司)，操作安排两组专业人员独立操作，并严格按说明书要求进行。

3 观察指标和评定标准

分别于术前及术后1d、1、4 周检测患者的血清FGF-2、IGF-1和sICAM-1。随访1年内统计患者的骨折愈合情况：愈合和骨不连。骨不连的评定标准为骨折术后内固定9个月以上且连续观察3个月以上骨折端未出现愈合迹象，影像学提示骨折端见明显间隙且正侧位片3个月以上无连续骨痂。

4 统计学分析

结 果

术后随访1年内患者骨折正常愈合39例,发生骨不连7例，骨不连发生率为15.22%。术后1d时，所有患者的血清FGF-2、IGF-1和sICAM-1浓度相较于术前比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后1、4周时，血清FGF-2、IGF-1和sICAM-1浓度相较于术前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。对患者进行区分预后结局的分组研究，骨不连和正常愈合者FGF-2、IGF-1和sICAM-1血清浓度，在术前、术后1d、术后1周和4周的比较中差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。Spearman无条件相关分析结果显示，患者血清FGF-2、IGF-1浓度的变化与骨不连呈负相关，sICAM-1浓度的变化与骨不连呈正相关(r=-0.863、-0.814、0.976，P<0.05)。

由ROC曲线可知：FGF-2、IGF-1和sICAM-1浓度在胫骨骨折髓内钉固定术后骨不连的预测中具有较满意的价值，联合三项检测预测骨不连的价值最高。三种指标均在术后4周围为预测最优时间，见表3和图1。

表1 围术期患者TGF-2、IGF-1和sICAM-1血清浓度的比较

与术前相比较：*P<0.05

表2 骨不连与正常愈合者围术期FGF-2、IGF-1和sICAM-1血清浓度的比较

表3 FGF-2、IGF-1和sICAM-1浓度ROC曲线的比较

图1 FGF-2、IGF-1和sICAM-1浓度预测骨不连的ROC曲线 。a～d.分别为术前，术后1d、术后1周和4周FGF-2、IGF-1和sICAM-1浓度对骨不连预测的ROC曲线

讨 论

胫骨骨折在交通事故、生产事故中常见，髓内钉固定是临床中经过多年应用被证明治疗效果确切的方法[6]。但是随着内固定术应用的越来越广泛，其不良预后结果也越来越多，如愈合延迟和骨不连。延迟愈合一般采用非手术治疗后可愈合，而骨不连则可能需要再次手术。造成骨不连的因素有很多，如胫骨血管损伤、骨折严重、年龄较大等，但是单从这些因素很难运用数据去量化评价骨折愈合情况[7-8]。

IGF-1是一种胰岛素样细胞因子，可以促进生物合成[9-10]。国内Wang等[11]研究发现IGF敲基因大鼠胫骨骨折愈合速度明显比野生型大鼠骨折后愈合速度要慢。而官建中等[12]在骨折大鼠模型上进行的研究发现，IGF-1可加速软骨细胞及骨细胞的增殖分化，促进内固定术后骨折的恢复速度。FGF-2与IGF-1在骨折愈合过程中具有类似或协同的作用。而体内IGF-1的含量一般较FGF-2大很多，因此笔者猜测极小浓度的FGF-2变化即有可能预测出骨折愈合的结果不同。sICAM-1是一种细胞外基质的黏附因子，在炎症反应中具有趋化和黏附作用[13-14]。骨折是暴力造成的骨组织结构损伤，整个发生发展包含了坏死、炎症反应、骨折修复等，均会涉及到细胞外基质的变化。Balzer等[15]研究认为，sICAM-1具有诱导中性粒细胞聚集的作用，骨折发生后sICAM-1的升高导致的过度炎症反应可能是骨折愈合延迟或骨不连的原因之一。

本次实验首先对所有受试对象进行了总体分析，46例患者的FGF-2、IGF-1和sICAM-1血清水平在术后1周及4周均较术前明显增加(P<0.05)，提示采用这三种细胞因子预测髓内钉固定术后恢复情况具有可行性。之后按照预后情况进行分组，7例出现骨不连，39例愈合。对骨不连和愈合两种不同结果的患者中FGF-2、IGF-1和sICAM-1血清浓度进行比较，整个围手术期(术前、术后1d、1周和4周)的差异均有统计学意义(P<0.05)。因此围手术期患者FGF-2、IGF-1和sICAM-1血清浓度均与骨不连相关。Spearman无条件相关分析结果显示，患者血清FGF-2、IGF-1浓度的变化与骨不连呈负相关，sICAM-1浓度的变化与骨不连呈正相关(r=-0.863、-0.814、0.976，P<0.05)；进一步提示这三种细胞因子对骨折术后不同结果具有预测价值，并且同时这三种细胞因子与骨不连存在正相关和负相关，从两个方向来预测更加有说服力。

FGF-2、IGF-1和sICAM-1浓度在胫骨骨折髓内钉固定术后骨不连的预测中具有较满意的价值，联合三项检测预测骨不连的价值最高，且三种指标及联合检测均在术后4周为预测最优时间点。本次研究仅对三种细胞因子进行了术后4周的检测且最优预测时间为术后4周，笔者分析如果延长检测时间也可能出现随时间增长而出现预测价值增高的情况。此外，对于胫骨骨折髓内钉固定术后骨不连的诊断和治疗宜早不宜迟，但是临床中通过影像学检查来预测术后愈合情况也是在术后4、6周和2个月等时间点进行复查随访，因此笔者认为通过联合 FGF-2、IGF-1和sICAM-1检测来预测骨不连在术后4周为最佳时间点。骨不连和愈合两种不同结果的患者中，术前和术后1d的FGF-2、IGF-1和sICAM-1血清浓度亦存在差异，因此建议尽早行血清检测以早期预测骨不连风险，并尽早采取措施改善骨折术后愈合状况以规避骨不连，包括加强临床指导与护理措施，促进治疗效果、改善患者预后与生活质量。

综上所述，胫骨骨折髓内钉固定术后骨不连患者血清FGF-2、IGF-1下降而sICAM-1明显升高，联合三项指标在预测髓内钉固定术后骨不连具有重要价值，且术后4周为最佳预测时间。