四妙丸联合非甾体抗炎药治疗湿热型强直性脊柱炎的临床研究

王春波

辽宁中医药大学附属医院，沈阳 110032

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)属于慢性进展性风湿性疾病，主要侵犯中轴关节，可引起晨僵、疼痛等症状，并逐渐演变为关节强直。临床上尚无根治AS的方法，目前多采用非甾体抗炎药(NSAIDs)、改善病情药物(DMARDs)、生物制剂、糖皮质激素、功能锻炼等缓解患者的临床症状[1]。中医药治疗AS具有用药灵活、辨证施治、对症治疗等优势。本研究观察四妙丸加减联合非甾体抗炎药治疗湿热型AS的临床疗效，并探讨其有关机制，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年2月—2018年9月期间于本院风湿科治疗的AS患者100例，通过随机数字表法将其随机分为对照组和观察组，每组50例。对照组，其中男22例，女28例；平均年龄(54.31±5.12)岁，平均病程(7.12±0.65)年。观察组，其中男23例，女27例；平均年龄(52.53±7.13)岁，平均病程(6.18±0.69)年。2组患者在年龄、性别、病程等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参考美国风湿病学会1984年修订的纽约标准：①下腰背痛病程≥3个月，晨僵、疼痛可于活动后有所改善，休息时症状不减轻；②腰椎侧屈及前后方向活动受限；③与同年龄、同性别人群的正常值比较，胸廓扩展范围明显变小；④单侧骶髂关节炎Ⅲ～Ⅳ级或双侧骶髂关节炎Ⅱ～Ⅳ级。若具备条件④及①～③条中的1条即可确诊为AS。

中医诊断标准参考《中医病证诊断疗效标准》[2]中关于湿热型强直性脊柱炎的中医诊断标准。主症：①下腰痛，疼痛部位固定；②脊背疼痛，疼痛部位固定；③腰脊、背部活动受限；④腰背晨僵感。次症：①四肢关节局部皮温升高或降低，关节疼痛；②腰膝困重、酸软；③发热，体温<38.5℃。舌质红，苔黄、黄腻、黄厚，脉濡数、滑数。具备3项主症兼有1项以上次症，并参照舌脉可辨为本证。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：符合西医及中医的诊断标准，经实验室、影像学检查明确诊断；年龄35～70岁；BMI≤29 kg·m-2；AS病程≤10年；配合检查与治疗，具有良好的依从性；患者知情并签署同意书，临床资料完整；无使用AS治疗相关药物史。

排除标准：合并股骨头坏死、严重关节畸形者；合并其他风湿性疾病；长期或大量服用NSAIDs且短期不能停用者；肝、肾功能严重异常，或伴有造血系统及心、脑血管严重疾病；精神异常；哺乳、妊娠期妇女；正在接受其他临床试验者。

1.4 治疗方法

对照组给予吲哚美辛肠溶片(山西云鹤制药有限公司，国药准字H14020771)口服，1片/次，2次/日。观察组在对照组治疗基础上给予四妙丸加减，方药组成为制川乌10 g，黄芪20 g，黄柏12 g，川牛膝20 g，薏苡仁12 g，远志12 g，石斛15 g，苍术12 g，金银花30 g。1剂/日，水煎煮，早晚温服。2组均治疗3个月后进行疗效评价。

1.5 观察指标与疗效判定标准

参考文献[3]制定疗效判定标准，临床控制：治疗后主症、次症基本消失，主要化验指标数值及主要体征恢复正常；显效：治疗后症状总积分值下降>2/3原总积分值，主要化验指标数值及主要体征改善>2/3，连续治疗病情稳定；有效：1/3原总积分值≤治疗后症状总积分值下降<2/3原总积分值，1/3≤主要化验指标数值及主要体征改善<2/3；无效：治疗后主、次症有所改善但并不稳定，症状总积分值下降<1/3原总积分值，主要化验指标数值及主要体征改善<1/3。

根据文献[3]制定中医症状评分标准，分别于治疗前后对2组患者主症(关节冷痛、僵紧、僵痛)和次症(大便溏泄、口不渴、四末不温)进行评分，主症从轻到重量化评分为0分、2分、4分、6分，次症从轻到重量化评分为0分、1分、2分、3分，症状越重评分越高。

分别于治疗前后采集2组患者晨起空腹外周静脉血10 mL，离心后分离血清，应用魏氏法检测2组血沉(ESR)水平；应用ELISA法检测2组血清C反应蛋白(CRP)水平；应用ELISA法检测2组血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、组织金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)水平，ELISA试剂盒由北京冬歌博业生物科技有限公司提供，严格按照说明书进行操作；

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 2组临床总有效率比较

治疗后，观察组总有效率80.00%，对照组总有效率为52.00%，组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 2组中医症状评分比较

治疗后，观察组僵紧、僵痛、关节冷痛、四末不温、口不渴、大便溏泄等症状评分均较治疗前明显下降(P<0.05)，对照组仅僵紧、僵痛评分较前下降明显(P<0.05)。与对照组比较，观察组治疗后大便溏泄、口不渴、四末不温、关节冷痛评分均显著下降(P<0.05)。见表2。

表1 2组患者临床总有效率比较(n=50，例，%)

与对照组比较△P<0.05

表2 2组患者中医症状评分比较(n=50，分，±s)

与治疗前比较*P<0.05；与对照组比较△P<0.05

2.3 2组炎性指标比较

治疗后，2组ESR、CRP均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组上述指标降低更明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者炎性指标比较(n=50，±s)

与治疗前比较*P<0.05；与对照组比较△P<0.05

2.4 2组血清MMP-9、TIMP-1水平比较

治疗后，观察组血清MMP-9、TIMP-1水平较治疗前及对照组明显降低(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者血清MMP-9、TIMP-1比较(n=50，ng/mL，±s)

与治疗前比较*P<0.05；与对照组比较△P<0.05

3 讨论

根据其临床表现，中医将早期AS归属于“腰痛”、“胯疼”、“肾着”等范畴，随着病情进展，处于疾病后期的AS可归属于中医“腰腿痛”范畴，若出现脊柱弯曲、畸形、严重受限等，则属于“骨痹”、“肾痹”等范畴。中医认为AS发病与感受湿邪及肾虚相关，表现为正虚受邪，亦与痰瘀、湿热有关，总体表现为湿热毒邪互结[4]，病情缠绵，治疗应以透热达邪、清热解毒为主。

四妙丸出自《成方便读》，具有清热利湿的功效，研究[5]表明，其对缓解痹证疼痛疗效显著。方中黄柏性苦寒，清热燥湿，为君药，其性沉降，可泻相火坚阴、清下焦湿热；苍术性辛散、苦燥，健脾燥湿，可助黄柏增强燥湿之力；薏苡仁性甘、淡、凉，健脾除痹，渗湿清热，助君药黄柏清热利湿，与苍术相合健脾燥湿；川牛膝性酸、苦、平，可引血下行、活血化瘀，与苍术、薏苡仁共为臣药，助君药利湿清热；制川乌通络蠲痹，金银花清热解毒。诸药相合，起到通络止痛、清热利湿之功。本研究结果表明，四妙丸加减治疗湿热型AS可显著改善关节僵痛、僵紧等症状，提高生活质量。

研究证实，基质金属蛋白酶(MMPs)为体内重要的蛋白水解酶家族，对组织重构有重要影响。多种疾病进程如免疫炎症、肿瘤转移、血管重构、关节软骨破坏均涉及MMPs介导的基质降解。研究[6]证实，MMP-9与AS疾病活动度相关，原因可能为AS患者体内由于炎症刺激产生大量MMP-9，进而降解软骨中的胶原成分，破坏滑膜组织中的破骨细胞，引起软骨损伤。因此，MMP-9可能是参与炎性骨破坏的重要因素，可作为观察AS疾病活动的有效标志。组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)属于低分子蛋白，在体内广泛分布；正常情况下，MMPs与TIMPs保持相对平衡状态，这种动态平衡在组织修复中具有重要意义[7]。AS活动期，MMPs、TIMPs表达水平明显偏高，二者的动态平衡被破坏，导致细胞外基质过度降解，严重影响预后[8]。本研究结果显示，治疗后观察组血清MMP-9、TIMP-1水平显著低于对照组；观察组大便溏泄、口不渴、四末不温、关节冷痛、僵紧、僵痛等评分均较治疗前显著下降，且观察组大便溏泄、口不渴、四末不温、关节冷痛评分均显著低于对照组；提示四妙丸加减联合非甾体抗炎药治疗AS疗效明显，可显著改善临床症状，原因可能与其显著下调MMP-9、TIMP-1水平相关。

综上所述，四妙丸加减联合非甾体抗炎药能显著改善湿热型AS的症状，提高临床疗效，其机制可能与其降低MMP-9、TIMP-1水平，阻断炎性因子的大量释放，改善内环境，减轻炎症反应有关。