帕金森病发病机制的研究进展*

游 静，顾乔乔，余子云，朱江洋，汤坤鑫，温二生，黄志华，薛进华，陈 涛

(赣南医学院 基础医学院 1.2016级本科生；2.2015级本科生，江西 赣州 341000)

1 概 述

随着老龄化进程的加速，作为一种常见的老年慢性疾病，帕金森病(parkinson's disease，PD)的发病率正日益增高。PD临床表现复杂多样，除了运动迟缓、僵化、静止性震颤、姿势不稳等运动功能障碍表现外，还可能合并嗅觉减退、认知功能障碍、情感障碍、睡眠障碍、感觉异常、自主神经功能紊乱等非运动症状。

目前普遍认为，PD的发病率会受年龄、遗传和环境等因素的影响。其中，高龄是导致PD发病率增加的重要因素。流行病学调查显示，55岁以上人口PD患病率为1.4%，75岁以上人口患病率可达3.4%[1]。其次，遗传因素也与PD的发病相关联，与帕金森病相关的一系列基因被称为PARK基因，现已明确编码α-突触核蛋白的SNCA(PARK1/PARK4)、LRRK2、VPS35、编码parkin的PARK2、PINK1、编码DJ-1的PARK7、DNAJC6、ATP13A2等基因的突变均与帕金森病的发生发展相关。同时，许多环境因素可以增加PD的发病风险。长期接触神经毒素MPTP、百草枯、鱼藤酮、重金属离子以及某些有机化学溶剂等均可诱发和促进PD的发生。

PD的发病机制复杂，目前的学说中，任何一种都不能完全解释PD的发病机制。研究PD的发病机制并找出相应的治疗手段是科学工作者一直努力的方向。

根据PD的显著病理改变——黑质多巴胺能神经元的变性缺失导致黑质纹状体通路多巴胺减少及黑质残存的神经元胞质内出现由α-突触核蛋白组成的神经元内蛋白聚集体(PD的病理形态学的标志物)。科学工作者做出了诸多相关研究，现就PD的可能发病机制综述如下。

2 致病机制

2.1α-突触核蛋白的调控异常研究证实[2]在人胚胎神经祖细胞中过度表达α-突触核蛋白，会使神经祖细胞的分化由向神经元分化转变为向神经胶质细胞分化，导致正常神经元细胞数量减少，影响正常神经生理活动。且在细胞模型中观察发现[3]，α-突触核蛋白过度表达并积累可诱导细胞死亡或使那些多巴胺诱导型细胞的细胞活性丧失增加。不仅如此，这些具有神经毒性的α-突触核蛋白可不断侵犯邻近正常的神经组织，一旦α-突触核蛋白聚集体在神经元中形成，它们可以在轴突内运输到其他大脑区域并通过胞吐作用释放到细胞外空间，然后被邻近的神经元摄取并且在新宿主细胞内聚集成为内源性α-突触核蛋白[4]。研究认为[5]，α-突触核蛋白的聚集可能始于胃肠道，并沿着迷走神经逆向传播并逐渐累及黑质。这一研究结果很大程度上解释了PD的临床症状演变过程，即由早期PD的嗅觉减退、便秘等非运动症状逐渐发展为运动症状方面的退行性病变。

正常情况下，自噬溶酶体途径(LAS)和泛素-蛋白酶体系统(UPS)参与维持α-突触核蛋白的细胞内稳态，但如果其中任一途径受损就会导致毒性蛋白质的聚集，最终导致神经功能失调和细胞死亡。年龄增长是帕金森病发病的最大风险因素，且因为溶酶体的功能会随着年龄而降低，因此不难发现，随着年龄的增长，自噬溶酶体途径和泛素-蛋白酶体系统的功能减低，可导致黑质多巴胺能神经元中α-突触核蛋白含量增加[6]。同时，研究发现[6]在死后大脑的黑质中，26S/20S蛋白酶体复合物亚基显著丢失，提示PD患者蛋白酶体损伤或失活可能为α-突触核蛋白聚集增多的重要机制。另外，α-突触核蛋白聚合形式可能会进一步下调26 S的蛋白酶活性[7]；α-突触核蛋白寡聚体还可抑制泛素-蛋白酶体系统；α-突触核蛋白的累积可抑制巨自噬[8]，并且不同形式的α-突触核蛋白(野生型，突变体或翻译后修饰)可以减弱分子伴侣介导的自噬功能。总的来说，蛋白质稳态失调导致了α-突触核蛋白累积，反过来α-突触核蛋白累积又会影响α-突触核蛋白的降解过程，此时便造成了α-突触核蛋白持续不断累积的恶性循环。

除了α-突触核蛋白的降解异常，GWAS分析认为SNCA基因座的单核苷酸多态性是导致α-突触核蛋白表达异常增加并聚集于神经元的原因[9]。研究发现[10]SNCA基因座上Ala53Thr和Ala39Pro突变可导致α-突触核蛋白异常表达并聚集于神经元。与此同时，编码LRRK2的基因中G2019S突变，会导致多巴胺能神经元中的LAS功能降低和α-突触核蛋白的聚集增加[11]；编码溶酶体酶的GBA(脑苷脂酶基因)基因的杂合突变与LAS功能降低有关[12]，且研究显示当GBA活性降低时，细胞培养物和动物模型中α-突触核蛋白水平上升[13]；VPS35(编码液泡蛋白分选相关蛋白35)的基因突变也会影响α-突触核蛋白的处理，具体表现为Vps35缺乏小鼠黑质多巴胺能神经元中α-突触核蛋白水平的增高[14]，其过表达则会减少α-突触核蛋白的聚集[15]，并且VPS35缺乏和VPS35中的D620N突变与溶酶体相关膜糖蛋白2(LAMP2)的降低有关[14]；由此可见，α-突触核蛋白的异常聚集可由α-突触核蛋白降解减少和聚集增多双重因素共同决定。其中，编码α-突触核蛋白相关基因的突变与帕金森病的风险升高相关联，影响着α-突触核蛋白的表达及处理过程。

2.2线粒体功能障碍线粒体功能障碍是帕金森病发病的关键因素，研究发现在动物模型中注射几种损害线粒体功能的毒素可复制帕金森病的神经病理学特征[16]。并且对PD患者进行的尸检表明，PD患者中脑以及前额叶皮质区域的线粒体复合体I的活力下降达30%以上[17]。关于线粒体功能障碍与黑质多巴胺能神经元的变性缺失之间的关系，研究推断可能的机制是：线粒体呼吸链酶复合体存在缺陷，引起了细胞内糖的无氧分解，合成ATP的数量减少，细胞容易发生酸中毒，因此导致细胞膜内外离子失衡，如Na+、Ca2+、Cl-离子的内流增加，自由基产生增多，最终会导致细胞死亡。另外，ATP合成不足不仅可以使门冬氨酸、谷氨酸等这类对神经元具有强烈的兴奋和神经毒性作用的氨基酸增加[18]，而且可导致细胞的脂质和蛋白质降解，降解产物可进一步触发或发生氧化代谢反应，从而加重黑质多巴胺能神经元的损伤。

除此之外，α-突触核蛋白聚集和线粒体功能障碍可构成一个恶性循环，在帕金森病的退化神经元中通常可同时观察到这两种细胞变化，目前认为，线粒体功能障碍与α-突触核蛋白的异常聚集之间或许存在一个相互作用的过程。

一般而言，线粒体中的α-突触核蛋白的水平很低，且研究发现一旦线粒体内存在蛋白质积累，可以诱发线粒体复合物I缺陷和氧化应激[19]。α-突触核蛋白的积累还可以干扰线粒体和内质网之间钙离子的交换，破坏细胞内的钙离子的平衡，同时抑制受损线粒体的降解[3]。另外，线粒体主转录调节因子——PGC1α的激活可导致α-突触核蛋白寡聚化减少，表现为离体实验中α-突触核蛋白寡聚体的毒性降低[20]，然而研究发现PGC1α的靶基因却通常表现为在帕金森病患者体内表达不足[21]。由此可见线粒体功能障碍和α-突触核蛋白的异常聚集是密切相关的。

线粒体自身还可以通过自噬选择性清除细胞中受损或多余的线粒体，以维持细胞内正常的线粒体质量，即线粒体自噬。研究发现[22]，PD患者的黑质和杏仁核线粒体自噬功能是有缺陷的，说明线粒体自噬与PD发病机制的相关性。线粒体被选择性自噬的确切分子机制仍不明确，目前认为PD致病基因中，PINK1、parkin、DJ-1、LRRK2都参与了线粒体自噬的调控过程。其中[23]PINK1、parkin能协同调节线粒体分裂、融合的动态变化，清除受损线粒体，而这两种基因突变则能抑制线粒体自噬活性使机体对受损线粒体的清除机制发生障碍，干扰线粒体功能，最终导致多巴胺能神经元变性坏死。LRRK2参与线粒体功能和转移的调节，LRRK2的突变不仅与自噬的变化有关，而且与线粒体损伤[24]有关。总而言之，线粒体自噬效率低下，引起受损线粒体的积聚，氧化应激和毒物负担增加，能量耗竭，是造成帕金森病神经变性的重要机制。

因此，可损害线粒体的毒素、α-突触核蛋白的异常聚集、线粒体自噬功能低下、线粒体基因组异常变化等均可成为导致线粒体功能障碍的因素，线粒体功能发生障碍后，其造成的影响却是巨大的。如前所述，线粒体功能障碍引发的ATP合成不足和线粒体自噬功能减退极大程度上影响着α-突触核蛋白的异常聚集过程，并可加重黑质多巴胺能神经元的变性，是PD发病的重要原因所在。

2.3氧化应激脑组织是机体氧化代谢最活跃的器官，随着年龄的增长，细胞的抗氧化系统出现缺陷。当体内氧化和抗氧化作用失衡时，会激发氧化应激，产生大量活性氧自由基(ROS)。研究证实，ROS的生成是PD患者脑中多巴胺能神经元丢失的一个重要因素，产生大量ROS的原因包括多巴胺代谢、谷胱甘肽水平降低、离子水平紊乱和钙超载[25]。

由于中枢神经系统富含多不饱和脂肪酸、高耗氧量以及抗氧化防御能力相对较弱[26]，同时又因为黑质多巴胺能神经元的特殊结构，使其特别容易受到代谢和氧化应激的影响。首先，黑质多巴胺能神经元具有特别长(长达4.5米)的无髓鞘轴突，具有大量突触(估计每个黑质多巴胺能神经元1～240万个)，因此需要巨大的能量来维持其正常功能。其次，与邻近腹侧被盖区域中的多巴胺能神经元不同，黑质多巴胺能神经元因细胞溶质钙振荡和钙挤压而表现出自主的起搏活动，因此需额外消耗能量，并随着细胞溶质多巴胺及其代谢物水平升高又进一步加重了氧化应激。

不仅如此，研究显示线粒体复合物I受到抑制后可以影响ATP的合成，同样使ROS生成增加，ROS又可以导致mtDNA的损伤，触发线粒体损伤与氧化应激之间的恶性循环，线粒体功能障碍和氧化应激增加还可以导致溶酶体的消耗和LAS的功能损害，进一步表明了帕金森病几种可能的致病机制之间是密切相关的。

2.4神经炎症大量的尸检、脑成像和流体生物标志物研究表明，神经炎症参与PD的发病和疾病进展。中枢神经系统发生神经炎症的特点是小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，从而产生大量的炎症因子(如IL-6、IL-8、TNF-α等)、趋化因子、抗炎因子和神经调节素等[27-28]，对血脑屏障(BBB)产生破坏作用的同时[29]，并可促进多巴胺能神经元的退行性变性、缺失甚至坏死，进一步推动PD病理进程[30-31]。

在帕金森病的发病早期，嗅觉系统和肠道中的组织炎症还可引发一定程度的α-突触核蛋白错误折叠[32]，这时如果一些α-突触核蛋白聚集体逃脱了正常的降解机制，可进一步造成α-突触核蛋白的异常聚集的增多。PD患者和实验模型的实验结果表明，α-突触核蛋白聚集可诱导固有和适应性免疫[33]，激活小胶质细胞的炎症反应，并通过诱发神经炎症及多巴胺能神经元凋亡，最终导致PD的发生。神经炎症又可促进α-突触核蛋白错误折叠[34]，表明这两个过程形成了一个自我加重的循环。

除此之外，研究发现当帕金森病脑组织中的儿茶酚胺神经元和培养的多巴胺能神经元暴露于活化的小胶质细胞或L-DOPA时，会倾向于表达MHCI类蛋白，因此如果它们呈现为抗原，将参与CTL介导的免疫效应[35]，加重自身的死亡变性。

值得注意的是，活化的免疫细胞不仅可导致大脑中帕金森病病理学的发生和恶化，同时因为小胶质细胞具有吞噬和降解细胞外α-突触核蛋白聚集体的作用，利用激活的免疫细胞靶向清除α-突触核蛋白的免疫疗法也正在研究中[36]。因此神经炎症是引起多巴胺能神经元死亡的主要原因还是神经元变性缺失的继发反应，目前尚未明确。

3 展 望

综上所述，PD的发病机制及病理过程十分复杂，各机制间相互交错、互相影响，为PD的研究及治疗带来重重阻碍。PD的主要临床表现为运动功能障碍、情感及认知功能障碍，并常累及多个脏器。随着我国人口老龄化问题日益凸显，PD 患者的数量也日益增多，其高患病率、高致残率给患者个人及家庭带来沉重的生活负担和经济负担。迄今为止，各种已知的发病机制尚不能完全阐明其发病机理。但基于上述机制研究所产生的抗PD靶向药物已进入临床试验阶段，相关的研究工作也从未间断，相信在不久的将来，真正可缓解、甚至逆转疾病进程的治疗策略会逐渐被发现。