先天性巨结肠的诊疗进展及挑战*

黄敏诗,吴 江

(广东医科大学 1.附属医院，广东 湛江 524000)

先天性巨结肠(Hirschsprung's disease，HSCR)又称肠管无神经节细胞症，是引起新生儿消化道梗阻的常见原因，是小儿外科常见而较严重的先天性消化道畸形，其发病率为活产儿的1/5 000，男女比例为4∶1，80%在产后几个月内即发病[1]。其发病机制主要是由于远端肠管肠神经系统(enteric nervous system，ENS)的缺失[2],近年来关于其病因的研究已有极大进展，现在已知数十个HSCR相关基因，证实其多基因遗传性[3]。HSCR典型的病理改变根据形态学大致分为三段：痉挛段、移行段、扩张段，根据病变范围分为⑴超短段型，⑵短段型，⑶常见型(普通型)，⑷长段型，⑸全结肠型，其中80%的患者病变仅累及直肠乙状结肠，而长段型及全结肠型巨结肠只占3%～7%[4]。

1 病因及发病机制

HSCR的病因极为复杂，一直以来都是研究的热点。HSCR的主要病因是肠神经系统(ENS)发育过程中神经嵴细胞的迁移异常，神经嵴源性神经母细胞于妊娠5周形成，并在第12周沿头至尾方向在胚肠迁移，在ENS发育过程中，神经嵴细胞迁移发生阻滞的时间不同，导致了其表型的不同，迁移受阻的时间越早，无神经节细胞段肠管越长[4-5]。ENS在胎儿肠内的迁移定植依赖多种营养因子、细胞表面受体、转录因子和信号分子等多种因素共同作用。因此，许多基因缺陷易导致先天性巨结肠症。目前已知的HSCR相关遗传因素包括RET—GDNF系统、EDNRB—EDN3系统及其参与调控的基因(SOXl0、PHOX2B、HOXB5、ZFHXlB等)等发生变异有关[6-7]。

2 临床表现

HSCR的临床表现并不一致，90%患儿于生后6个月内发病，但也有部分患儿长大后症状才明显，甚至直到7～8岁才被确诊[8-9]。患儿所表现出的临床症状缓急也有较大区别，部分患儿可在生后几天内即出现严重的肠穿孔或肠梗阻症状，而其他患儿出生后看起来很健康或仅有胎粪延迟通过。先天性巨结肠患儿还可能存在喂养困难、呕吐、严重便秘、腹胀，以及发热腹泻等小肠结肠炎的表现。这些都给临床的确诊增加了一定难度。

2.1胎便排出延迟在健康的足月婴儿中，首次胎便排出通常在出生36 h内，超过48 h无排胎便称胎便排出延迟，HSCR患儿出生后48 h内未排出胎便者约占50%，24 h内未排胎便占94%～98%[10]。因此，婴儿中如出现胎便排出延迟应高度怀疑HSCR,应进行相关评估及排查。

2.2肠梗阻肠梗阻的症状包括腹胀和胆汁性呕吐。57%～97%患儿有明显的腹胀，19%～37%的患儿发生至少一次胆汁性呕吐[11-12]。部分患者出生时即有严重的腹胀及呕吐，需与远端肠闭锁、胎粪性肠梗阻等相鉴别，而其余患者则随年龄增长才逐渐出现腹胀表现。这些表现出现年龄差异的原因尚不明确。

2.3顽固性便秘顽固性便秘在患有先天性巨结肠症的儿童中很常见，但并不普遍发生。少数HSCR患儿出生后胎便排出正常，在婴幼儿期通过母乳喂养也可维持较好的排便，但是在添加辅食后才逐渐表现为严重的顽固性便秘[13]。功能性便秘在健康儿童中也很常见，尤其是母乳喂养的健康婴儿，其排便间隔时间较长，相比之下，HSCR患儿多表现为需依赖灌肠或栓剂进行排便的顽固性便秘。

2.4先天性巨结肠相关性小肠结肠炎(Hirschsprung'sdiseaseassociatedenterocolitis，HAEC)HAEC的特点是爆发性腹泻(常伴有便血)、腹胀、嗜睡和发烧。HAEC的病情发展迅速，如若治疗不及时可在几个小时内病情加重甚至有生命危险。HAEC是先天性巨结肠患儿死亡的主要原因，因此建议在早期临床表现疑似HAEC时，即予以积极的对症治疗，目前对HAEC的治疗是相对非特异性的，包括早期及预防性使用静脉注射抗生素、直肠灌洗和禁食、造瘘等[14-15]。

2.5新生儿肠穿孔5%先天性巨结肠疾病患儿中可发生肠穿孔，而其中10%的新生儿肠穿孔的致病根本原因是HSCR。HSCR相关肠穿孔最常发生的部位为回盲部、升结肠及阑尾，此时应高度怀疑是否为全结肠型巨结肠(total colonic aganglionosis，TCA)，大约35%HSCR患儿发生肠穿孔最后证实为TCA[16-18]。

3 诊 断

先天性巨结肠(Hirschsprung's disease，HSCR)的诊断主要依据典型的病史，临床症状及查体结合钡灌肠、直肠肛管测压、直肠黏膜活检以明确诊断。

3.1临床表现对出现上诉临床症状的患儿结合临床查体肛查直肠壶腹部空虚，肛管狭窄，拔指后有爆破样排气、排便，腹胀可暂时缓解者，可作为HSCR的初步诊断。

3.2影像学检查

3.2.1腹平片腹部X线检查对新生儿HSCR的诊断有重要意义。腹部直立位平片表现为低位肠梗阻征象：可见明显的结肠扩张、结肠袋消失，而直肠内无气体影。部分病例可见大小不等、高低不平的气液平。

3.2.2钡灌肠(bariumenema，BE)如能见到明确的狭窄段和扩张段是诊断HSCR的重要征象。乙状结肠下端不规则收缩波、粪钡相混征的出现亦有诊断价值。且24 h复片钡剂残留的情况可反映结肠的蠕动功能，HSCR患儿的排空功能很差，这对诊断有重要意义。但钡剂灌肠的特异性不高，20%患有先天性巨结肠疾病的婴儿BE结果可为正常，并且经常出现假阳性.因此这种方法仅作为HSCR诊断中一项重要依据而不能用于排除先天性巨结肠疾病或确诊[12]。

3.3直肠肛管测压(anorectalmanometry，ARM)健康新生儿一般在出生24 h内可出现直肠肛管抑制反射(RAIR)，而HSCR患儿则缺乏该反射，文献报道其阳性率达90%以上，直肠肛管测压法简单、安全 、无损伤，目前已公认是诊断先天性巨结肠特异性很高的一种无创方法.但该检查仍受多种因素的影响，直肠测压管径的大小、肠炎、新生儿肛门直肠反射的感觉系统尚未成熟及操作人员的技术熟练程度等是目前临床上造成ARM 假阴性结果的常见原因。现有高分辨ARM的出现大大提高了其准确率，但因其价格昂贵并没有得到广泛认可[19-20]。

3.4组织病理学诊断巨结肠确诊的金标准是在活检标本中发现肠神经节细胞缺失或神经干肥大。取检方式主要是直黏膜吸引活检(RSB)及直肠全层活检(FTRB)。

3.4.1直肠黏膜吸引活检因无需麻醉、操作简单、并发症少是首选的活检方法，有研究者认为直肠黏膜吸取活检会受操作者对患儿疾病的认知、标本的量和厚度，取材部位、病理技术受限等其他因素影响，对于年龄大于1岁患儿、吸引活检结果不确定或病理技术受限的患儿应选择直肠全层活检。

3.4.2肠壁全层活检优点是取组织较大，范围较广，加上适当的取材部位及优秀的病理科医师可获得高于诊断的敏感度和特异度均高于RSB的准确度，缺点是需要全麻，易并发肠出血及肠穿孔。

3.4.3目前常用的组织化学染色主要包括乙酰胆碱酶(AchE)染色、苏木精-伊红(HE)染色及钙视网膜蛋白(CR)免疫组化染色，目前HE 染色结合AchE 酶联染色在全世界范围内应用更加广泛。免疫组化方法近年来也已有大量研究和应用，特异度和敏感度与AchE 相当。关于长段型HSCR 和TCA患儿若无明显的扩张段可行阑尾活检，检查有无神经节细胞。 对于是否术前行病理学活检，我国与国际存在巨大差别，据调查，国际上术前常规行直肠黏膜活检术的比例为85.1%，而英国地区甚至达到90%，而我国仅有13.0%医师术前行RSB[21-25]。

4 治 疗

4.1预防HSCR是妊娠早期肠神经系统(ENS)前体未能定植于远侧小肠的一种先天缺陷，国外有研究表明，任何减缓胎儿细胞增殖的条件也会增加先天性巨结肠疾病的风险，包括孕期服用药物(布洛芬、麦考酚酯，抗有丝分裂药物、吸烟、可卡因、酒精)、胎盘功能不全、高血压、叶酸缺乏等原因，因此表明一些HSCR病例或是可预防的[26-28]。因此我们建议，在孕前纠正微量营养素缺乏症和怀孕期间每天服用多种维生素，明智地使用药物，在早孕期间避免使用毒性药物，戒烟酒及避免已知的有害毒物，并在怀孕前看医生，可减少高遗传风险家庭的先天性巨结肠发病率。

4.2手术治疗手术治疗的目的是切除病变的肠管，将肠管功能正常的肠管拖至肛门进行吻合。旧的观点多采用分三期或二期手术方法，既在新生儿期先行结肠造瘘，3个月后再行巨结肠根治术及关闭造口，但近年来，人们逐渐认识到结肠造瘘术后有较高的并发症发生率；随着手术技术的成熟，大多数医师改采用一期手术治疗，有报道证明一期手术的治疗效果近远期随访结果与分期手术相近。但是对于以下几种情况我们建议仍采用分二期手术，包括新生儿期出现急性且保守治疗无法缓解的肠梗阻症状者，并发严重的小肠结肠炎者，近端肠管极度扩张无法获得满意吻合效果者，严重营养不良患者。

1948年Swenson首次行拖出型直肠结肠切除术后，许多手术在此基础上加以改进，常用手术方式有Swenson法、Duhamel 术、Soave术、Rehbein术以及在此基础上的改良术式,自1995年Georgeson[29]首次报道了腹腔镜辅助巨结肠根治术后，国内外医者相继有采用腹腔镜治疗先天性巨结肠的报道，目前采用腹腔镜辅助巨结肠根治术已经成为多数医生常规采用的方法[30-31]。全结肠型巨结肠(TCA)手术方式：TCA 属于先天性巨结肠中少见但严重的特殊类型，TCA具有发病早，确诊较难，误诊率及病死率高的特点，因此多采用一期造瘘、二期根治，术式多选择腹腔镜辅助下巨结肠根治术较多。

4.3神经干细胞移植目前有研究发现通过肠神经干细胞移植可恢复部分肠神经功能，国外已有报道从实验动物中制作诱导多功能干细胞已成功，这也为治疗先天性巨结肠提供一个全新的方向[32-36]。

5 预 后

旧时人们对巨结肠疾病认识比较局限，该病的死亡率极高，20世纪70年代，先天性巨结肠儿童死亡率约为25%～30%[2.37]。随着认识的提高及巨结肠根治术的成熟，多数患儿生存率及生活质量极大提高，目前统计的先天性巨结肠死亡率约2%～5%[38]，其死亡原因的主要包括巨结肠性小肠结肠炎，诊断的延迟以及落后地区有限的医疗设施等。多数患儿术后能获得满意的效果，但仍有较多术后并发症，其常见的术后并发症包括小肠结肠炎、污便、吻合口狭窄、吻合口漏、慢性便秘等。

综上所述,HSCR是一个复杂的、受多种遗传基因影响、临床表现多样的疾病，目前对该疾病的诊疗已有较为成熟的诊疗措施，但尚缺统一的标准。对该疾病的诊疗我们面临新的挑战，现代遗传学已成为临床医学重要的内容，未来的诊疗措施应与之相结合以提高诊疗的精确性。对该疾病的治疗应追求更好的生存质量及减少并发症，是包括病因的预防，手术治疗以及神经干细胞移植等一个综合的治疗手段。