病态窦房结综合征的研究进展*

田荣成，张泽生，刘 抗，胡 硕，唐志贤，谢春发，赖政洪，刘子由

(赣南医学院 1.第一附属医院；2.2017级硕士研究生；3.2018级硕士研究生，江西 赣州 341000)

病态窦房结综合征(SSS)主要导致窦房结电冲动形成障碍及传导障碍，由于其病程长、发展慢、病死率低等特点，临床一般不以危急重症对待[1-2]。但临床表现中，中枢神经系统表现异常多见于心脏功能异常，常可引起阿斯综合征导致晕厥甚至猝死。因此，无论内科保守治疗还是外科介入治疗，都应十分重视SSS。对于明确诊断的SSS患者，一般可采取人工植入心脏起搏装置或者药物保守治疗。在心脏手术患者术后心率低缓、心律失常时，植入临时起搏器可有效改善预后，促进恢复心脏功能[3]。随着医疗技术的不断改进和完善，SSS诊断及治疗也迅速发展起来，这些努力的最终的目的仍是保障医疗安全，恢复患者健康。

1 SSS发病机制研究

1.1组织器官病变研究发现随着年龄的增长，窦房结呈非特异性退行性纤维变性，是导致SSS的重要因素[4]。心脏组织退行性变主要累及房室结起搏细胞，也可对其他传导束造成损伤，进而导致全传导系统疾病。其中，窦房结细胞最显著的改变是纤维化，起搏细胞逐渐被纤维组织所取代，从而导致窦房结起搏细胞的直接减少，其正常起搏功能逐渐减退[5]。

在心脏外科手术过程中，直接损伤窦房结或周围组织时，极容易引起术后窦房结功能异常，引起心律失常。另外，冠心病导致营养窦房结的“窦房结动脉”硬化缺血，窦房结细胞在缺血缺氧状态下逐渐凋亡，最终导致窦房结功能降低。研究表明，冠心病患者窦房结动脉硬化缺血逐渐形成血栓，或者是其他免疫性疾病引发的血管壁病变导致的窦房结缺血，最终结果导致了病态窦房结综合征[6]。值得注意的是，老年患者常见病态窦房结综合征与冠心病两者并存。研究发现，心肌病在病态窦房结综合征的病因中也较多见[7]。此外，心脏其他疾病也可导致SSS，如：心肌炎、心肌浸润性病变、心肌淀粉样变、全身免疫性疾病、以及某些先天性疾病，都有文献研究支持[8-10]。

1.2分子水平改变正常的心脏节律，是由位于右心房的具有高度自律性的窦房结细胞产生的，然后经过结间束、房室结、房室束、浦肯野纤维、心室肌，直至传导至整个心脏。超级化激活的环核苷酸阳离子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel, HCN)，是一种环总超家族阳离子通道。最初的研究发现于Noma A等的动物实验中，由心脏窦房结起搏活动中发现了特殊的电流If(funny current)。由于这种特殊的内向电流受超级化激活的环核苷酸调控，并且允许Na+、K+通透以及微弱的单通道电导等，因此后来的研究者重新命名为起搏电流Ih。HCN通道存在于细胞膜上，并且具有高度保守的CNBD序列，存在电压依赖性，窦房结细胞膜产生的电流经向量集合后传导至心脏其他部位，cAMP通过直接与CNBD结合来调节通道的活动状态[11-12]。但cAMP只影响Ih电流的激活速度,而不改变Ih的最大电流。当cAMP与CNBD结合时，HCN通道蛋白的构象发生变化，变得松弛开来，通道开放使K+内流加快，则Ih电流形成加快；cAMP结合减少时，通道蛋白构象紧密，不利于通道开放，则K+内流减慢，因此Ih电流形成减慢。

需要指出的是HCN通道存在四种亚型(即HCN1、HCN2、HCN3和HCN4)，有关人的心脏组织中HCN通道的研究尚没有可靠的数据[13]。但在动物实验中，HCN1-4在心脏组织中均有表达，但表达水平极不平衡。其中，HCN1可见于传导系组织中，表达水平较低；HCN2主要分布在心室肌细胞膜上，并且表达水平较高；HCN3可在心房肌细胞膜上表达，但表达水平极低，并且在传导组织中几乎不表达；HCN4主要表达于窦房结细胞、心房肌细胞以及传导系组织，是维持心脏正常起搏电流Ih的主要通道亚型[14]。由于存在于窦房结细胞的HCN4通道亚型表达水平最高，由其形成的电流Ih自律性最强、速度最快，综合其他组织HCN通道亚型所形成的电流Ih，经向量集合后形成统一传导方向的电流Ih[15]。因此，当窦房结组织受损，或其他含有HCN通道亚型的心脏组织病变时，HCN各通道亚型表达异常，进而影响形成的电流Ih，最终导致心律失常[16]。

1.3遗传因素动物实验研究显示，常染色体隐性遗传病可导致SSS[2,17]。Klotho基因突变小鼠实验中，G395A基因位点呈现多态性，可导致SSS[18-19]。在全基因组关联实验研究中，发现MYH6以及编码α-肌球蛋白重链的基因，与窦房结功能有关[20]。虽然在动物试验中显示遗传因素是导致SSS的因素之一，但由于动物与人存在种属差异，甚至人与人之间存在人种差异，因此还需要大量实验研究论证[21-23]。有研究表明，人类心脏遗传病相关基因——腺苷酸单磷酸活化蛋白激酶γ2亚基(PRKAG2)基因突变，可导致传导系统发育异常，从而影响窦房结功能[24]。此外，超级化激活的环核苷酸阳离子通道(HCN)是介导窦房结电生理活动的主要基因，HCN4在心房肌及传导系统占有主导地位，HCN4表达异常是导致心律失常的根本原因[16]。也有研究显示，线粒体DNA突变(m.3243A>G)也可导致SSS的发生[25]。心脏钠通道如NaV1.5编码α亚基的SCN5A基因突变，以及钙通道亚单位CACNA1C的基因突变(p.V596M or p.R16472H)，也可导致SSS[26-30]。

2 SSS检查诊断方案研究

2.1ECG-阿托品试验心电图-阿托品实验是常用的早期诊断SSS的辅助检查手段，该检查方便易行，检出率较高[31]。通常按照0.02～0.04 mg·kg-1(一般不超过2 mg·次-1)缓慢静推后，在1 min，2 min，3 min，4 min，5 min，10 min和15 min分别描记心电图，若在此过程中患者心率>90次·min-1，则为阴性表示窦房结功能良好(但不能排除SSS)；若患者心率<90次·min-1，则为阳性，表示窦房结功能低下，高度怀疑SSS。由于心电图-阿托品实验检查时间短，并且患者可因情绪而导致心率变化，因此不少研究者及临床医生并不完全认同其诊断价值[32]。另外，不同患者对阿托品药物存在不同耐受性，国内研究报道也显示有阿托品实验导致阿托品中毒案例，因此在安全剂量范围内操作阿托品实验是重中之重。

2.2Holter动态心电图检查Holter动态心电图检查可以完整记录受检者24 h(或48 h)内的心电图动态变化，通过电脑端回放可查看任意时间段的心率情况，无论是心律失常还是心率变化都可完整呈现。智能分析软件还可分时段、心率、节律等分区显示，是目前临床最常用的检查手段[33]。若动态心电图分析显示，其平均心率<50次·min-1，或长时间处于缓慢心率状态(<40次·min-1)并伴有窦房阻滞，以及出现停搏等情况，高度怀疑SSS。

2.3踏车或平板运动试验正常人经运动后，心率会显著上升，当停止运动休息一段时间后，心率又会下降并维持在相对稳定的心率状态。临床中，平板运动实验(踏车)利用的就是这个原理，若受检者经运动后心电监测显示心率没有明显上升，则提示心脏窦房结功能不全。但若患者一般状况较差，存在严重冠心病、心衰、或者致命性心律失常，应慎重检查此项目[34]。

2.4窦房结电生理学检查当患者高度怀疑SSS，并准备采取植入人工起搏器治疗时，也可采用窦房结电生理学检查以明确诊断[35-37]。此项检查主要是通过人工心房内起搏(或经食管)，测定窦房结恢复时间(SNRT<1 400 ms)和窦房传导时间(SACT<120 ms)，以及校正窦房结恢复时间(CSNRT<450 ms)，用以诊断窦房结是否存在功能异常。另外，当窦房结固有心率测定低于80次·min-1时，即可判定窦房结功能降低。若阻断自主神经后，重复测定SNRT和SACT，可以提高其诊断的准确性和敏感性。

3 治疗及预后

3.1药物治疗SSS一旦确诊，采用药物治疗比较困难，疗效较差，安全性低，预后较差。常见的治疗快速型心律失常药(洋地黄、β-受体阻滞剂等)，剂量不易掌控，非常容易引起过缓性心律失常；而缓慢型心律失常在应用异丙肾上腺素或麻黄素后，又可导致快速型心律失常，这样反复形成快速性心律失常与缓慢型心律失常之间的用药矛盾，不能维持长时间的稳定性。因此，在临床中只能临时应用，并且严格控制剂量并把握时机。

也有文献报道称针对病因选择治疗方法，例如冠心病患者因冠状动脉狭窄导致心肌供血差的情况，采用经皮冠状动脉腔内成形术扩张冠状动脉，配合应用硝酸甘油等药物改善心肌供血以营养窦房结细胞。近年来研究报道显示，在中医药研究领域人参皂苷和二丁酰环磷腺苷钙可以有效治疗SSS[38]。其中人参皂苷的作用机制，主要是依靠人参皂苷Rg1(G-Rg1)激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白酶β-信号通路中蛋白激酶β的2个磷酸化位点，上调了缺氧诱导因子-1，以及下游保护因子的表达，从而增强了心肌对缺血缺氧的耐受性，达到保护心肌的作用[39-40]。而二丁酰环磷腺苷钙作为环磷腺苷(cAMP)的衍生物，可以为窦房结起搏细胞提供充足的必须的cAMP。研究显示，二丁酰环磷腺苷钙可显著提升心室率，联合应用人参皂苷等药物可稳定心率，并可改变心肌细胞外基质，保护心肌细胞免受损伤，并能延缓心室肌细胞重构，从而提高患者的生活质量，改善预后[41-43]。由于这种联合用药应用于临床治疗时间较短，能否产生持久的积极地影响以及远期疗效仍需进一步研究[44]。

3.2心脏起搏器植入治疗重症SSS以及药物治疗无效的患者，植入心脏起搏器是最为有效的方法[45-46]。人工心脏起搏器的原理是通过发放设定频率的电脉冲，给心脏外源的电刺激，使其按照电脉冲频率收缩和舒张，即人工模拟心脏的电冲动形成与传导[47]。按功能类别区分，主要有心房按需型(AAI)、心室按需型(VVI)、双腔起搏器(DDD)，以及频率自适应型起搏器(R)。其中，VVI方式是最常用的起搏方式，适用于心脏无器质性病变，心功能良好患者。在心脏外科手术术后通常植入临时VVI，以维持心脏稳定节律，促进心功能恢复。AAI方式适用于房室传导功能正常的患者，经济适用，并且保证了心房→心室的顺序收缩，禁用于慢性房颤患者[48]。DDD方式适用于房室传导阻滞或伴有窦房结功能障碍者，较为复杂，可感知心房、心室的起搏信号，不适用于慢性房颤(或房扑)。需要从事一定体力劳动的患者，可选用频率自适应型起搏器(即AAIR、VVIR、DDDR)[49]。该型起搏器可感知身体运动，以及血pH值变化，自动调节起搏频率，以满足机体对心排血量的需要，从而提高机体运动耐量。心脏起搏器虽然通过有创方式植入，但它的问世为SSS导致的心动过缓、传导阻滞、心动过速、难治性心力衰竭，以及致命性心律失常的患者解除了痛苦，是目前唯一有确切疗效的治疗SSS的手段。

尽管如此，心脏起搏器也有着其不可忽视的缺点，传统的心脏起搏器由于信号发生器、起搏导线等埋藏于皮下囊袋中，因此植入患者出现血气胸、三尖瓣反流、电极线移位脱落等并发症并不少见。因此，更为微型、简单、高效的无导线心脏起搏器被提上日程。经过几十年的发展，目前已有两款新型无导线心脏起搏系统投入临床应用(NanostimTM无引线心脏起搏器LCP，MicraTM经导管起搏系统TPS)[50-52]。临床研究表明，这两种无导线起搏系统均能使患者保持较高的安全性终点[53-54]。除此之外，随着科技的发展3D打印技术逐渐应用于医疗活动，研究显示利用3D打印技术模拟电极植入心脏，有助于实现希氏束起搏(HBP)，而HBP被认为是最理想的起搏方式[55-56]。技术总是在不断革新，将来的心脏起搏系统还会向着更微型化、智能化、长航时、微创伤方向发展。

4 展 望

心肌细胞属于惰性细胞，无论是药物治疗还是植入人工起搏器治疗，都无法改变心脏已产生的生理及病理性改变。目前，在分子领域的实验研究方面，由于人的心脏组织器官的特殊性，直接取材于心脏组织非常困难，尤其是窦房结细胞及其他传导组织，因此主要是以动物实验模型为主。但人与动物的物种差异是不得不考虑的现实问题，在HCN基因表达的研究方面，尽管动物实验开展的如火如荼，但有关人的心脏组织中HCN的基因表达水平，仍没有可靠数据。这就要求研究人员在今后的研究中，解决在不能损伤心脏正常的生理功能的前提下，完成对心脏组织的基因表达研究。但现有的医疗条件通过植入人工起搏器，重症SSS患者以及药物治疗无效的患者得以生存，甚至可以从事一定强度的体力劳动。而对于早期症状较轻的患者，目前临床采用的人参皂苷、丁二酰环磷腺苷钙以及联合使用硝酸甘油等药物治疗，可一定程度上控制心率，缩短心肌细胞动作电位时长，使心肌细胞得到充分休息，从而改善心肌缺血缺氧状态，增强心肌收缩力。因此，在SSS治疗方面，无论人工起搏器还是药物联合应用治疗，都有广泛的应用前景，值得进一步研究论证。