子宫腺肌病的诊治进展

沈豪飞，贾天玉，王奕翔，何晓，张学红

子宫腺肌病（adenomyosis，AD）是子宫内膜腺体侵入子宫肌层组织的一种良性子宫内膜疾病，受该病影响的妇女可出现异常子宫出血、痛经或不孕症，但其中三分之一常表现为无症状[1]。许多AD患者多因围绝经期重度异常出血或盆腔疼痛行子宫切除术后经病理诊断证实，随着诊断水平提高AD也发现于年轻女性患者。研究表明AD对月经，生育能力和妊娠结局方面都有影响，其通过改变子宫蠕动和子宫内膜功能及容受性而损害生育能力，患病女性生殖结局较差。此外，在某些患者中，AD与其他妇科疾病如子宫内膜异位症和子宫肌瘤并存，因此该病的治疗需要制定个体化治疗方案，包括针对疼痛、异常出血和妊娠结局的干预。现就AD诊治进展予以综述。

1 发病机制

目前该病的发病机制仍有争议，但认为性激素异常、炎症、细胞增殖可能是导致AD出现疼痛、异常子宫出血与不孕的原因。有学者研究提出两种学说解释AD的发病机制，一种认为AD是由于基底内膜通过改变或中断的交界区（junctional zone，JZ）内陷进入子宫肌层引起的[2]，其中组织损伤和修复（tissue injury and repair，TIAR）起到主要作用，子宫肌层蠕动性收缩可能诱发JZ持续损伤，局部雌激素生成可以促进内膜组织环氧合酶2（COX2）表达，正反馈促进子宫肌层蠕动及损伤，导致基底子宫内膜组织向肌层迁移。另一种致病理论认为AD与子宫内膜异位症一样，可能通过异位子宫内膜组织化生发展而来，该病是由于胚胎多能性苗勒管组织异位或成体干细胞分化所致[3]。子宫内膜是一种多能干组织，其胚胎学起源与子宫内膜下肌层的苗勒管相同。当成体干细胞被组织损伤激活，月经期经血逆行进入腹腔，通过腹腔内的内膜干细胞种植于子宫可能导致局灶性AD的发生[4]。

2 临床表现及其与不孕症关系

流行病学研究发现自然流产、人工流产以及子宫内膜增生症与AD的发病有关，其他与AD相关的危险因素有子宫内膜异位症、吸烟、手术创伤如剖宫产或刮宫术等[5]。在一项针对体外受精/胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）患者研究发现，患有AD女性的流产风险是未患者的2.12倍，并且早产的风险也相对增加[6]。Vercellini等[7]回顾了1998—2013年关于AD患者和非AD患者的IVF/ICSI临床结局，Meta分析结果显示，与对照组相比，患有AD的不孕症患者行IVF/ICSI的临床妊娠率下降（P＜0.01）。目前AD对生殖功能不利影响的机制仍然未知，推测宫腔解剖改变可能是导致不孕的重要因素，AD可能阻塞输卵管口并干扰精子迁移和胚胎运输。正常情况下通过子宫蠕动将精子运送到具有优势卵泡一侧的壶腹部是精卵结合的基础，超声下可以观察到子宫肌层中存在明显的收缩波，这种蠕动波仅来自JZ，而外部子宫肌层并没有[8]。在患有AD的患者中，由于子宫内膜腺体和基质的内陷，JZ的正常结构被破坏，导致子宫运动功能失调，进而导致不孕症的发生。

3 辅助诊断

AD诊断的金标准是组织病理学检查，组织学分为弥漫性和局限性。当子宫内膜腺体和基质存在整个子宫肌层中时定义为弥漫性AD；当子宫内膜腺体和基质被正常子宫肌层包围时定义为局限性AD，后者主要指腺肌瘤，容易被误诊为子宫肌瘤[9]。AD形态学变化很大，从轻微的肌层病变到子宫全层，目前基于图像形态对AD的分类还未达成共识。经阴道超声（TVS）、三维超声和磁共振成像（MRI）有助于AD的诊断，Siedler等[10]首先发现经腹超声检查可以检查的AD，其纳入80例患者诊断为AD的敏感度与特异度分别为63%和97%。然而由于不可能获得足够的图像分辨率来显示子宫肌层，经腹超声无法将AD与平滑肌瘤区分开来，而TVS可以更直观地观察子宫形态。TVS下AD特点表现为AD病灶多见于子宫后壁，弱强回声夹杂不均质回声，子宫内膜-肌层界面模糊，弥漫性对称或不对称性肌层增厚。Dueholm等[11]研究发现MRI和TVS相比，鉴别子宫腺肌病的敏感度相同，但特异度更高，表明作为排除AD的影像学诊断MRI优于TVS。MRI下AD特点表现为子宫呈球状增大，T1加权呈高信号，子宫结合带JZ厚度＞12 mm，肌层可见高信号灶，结合带与肌层分界不清。尽管在约20%的绝经前女性中MRI上没有可定义的JZ，目前共识认为当JZ厚度大于12 mm时可以强烈考虑AD[9]。

4 治疗

目前对于无生育要求的AD患者，可通过剖腹探查或腹腔镜手术等方式行子宫全切术以缓解症状，而对于有生育要求或有强烈保留子宫愿望的患者采取针对性治疗显得尤为重要，现对AD的保守治疗方法进行概述。

4.1 药物治疗

4.1.1 促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropinreleasing hormone angonist，GnRHa） GnRHa治疗AD的原理为GnRHa结合垂体表面GnRH受体形成激素受体复合物，将信息传入细胞内促进激素合成等生理反应，细胞由于反应后进入不反应的惰性状态，导致垂体卵泡刺激素（FSH）和黄体生成激素（LH）分泌显著减少，呈药物去垂体状态，卵巢处于卵泡早期甚至达绝经水平，进而导致雌二醇（E2）水平下降，抑制病灶发展。有学者研究发现，经组织病理学诊断为AD的24例患者，在用戈舍瑞林GnRHa治疗6个月后有2例自然妊娠[12]。Niu等[13]回顾性研究纳入339例AD患者，其中194例采用长期GnRHa降调解治疗+激素替代治疗，145例采用激素替代治疗，发现冷冻胚胎移植前垂体长期下调可显著改善AD妇女的妊娠结局。一项前瞻性观察研究发现，对TVS诊断为AD的不孕患者，给予GnRHa（曲普瑞林3.75 mg，每28天1次），治疗6个月后对患者进行随访，随访期间12例妊娠，33例未孕[14]。针对拟行IVF/ICSI的AD患者，临床常在取卵后进行胚胎冷冻并给予GnRHa治疗3～6个月，直至病灶缩小，TVS下观测到无压迫内膜后进行解冻胚胎移植。目前已有患有AD的女性接受GnRHa后的生殖结局的研究报道，但缺乏具有大量人群的前瞻性研究，且未给出GnRHa治疗后移植评估标准，难以进一步评估两者是否具有因果关系。

4.1.2 左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrelreleasing intrauterine system，LNG-IUS）LNG-IUS即曼月乐，是术者将小型T字聚乙烯支架固定于患者宫腔内，其含左炔诺孕酮52 mg，每天恒定释放量20 μg。LNG-IUS被批准用于治疗患有AD的女性，主要作用机制是：①孕激素对AD病灶的影响，孕激素能够对子宫内膜上雌激素受体产生抑制作用，降低子宫对雌激素的敏感性；②孕激素可以占据孕酮受体，使在位子宫内膜萎缩，加快蜕膜化[15]。一项研究将168例AD患者分为孕三烯酮治疗组与LNG-IUS治疗组，发现LNG-IUS相比孕三烯酮对月经量、疼痛程度有更好的疗效，但LNG-IUS对子宫体积减小程度不明显，故LNG-IUS临床上多与GnRHa联合应用治疗AD[16]。陈琳[17]将AD患者分为LNG-IUS+GnRHa达菲林组与LNG-IUS组，6个月后2组间脱环率、阴道不规则出血量及疼痛症状均有明显改善。梁舟等[18]研究认为，曼月乐治疗AD可以提高IVF-胚胎移植（ET）周期的临床妊娠率与胚胎种植率，且与高孕激素促排卵方案联合使用能减轻对卵巢功能的损害。但LNGIUS的常见并发症是LNG-IUS排出，放置前应评估患者子宫大小。

4.2 保守性手术治疗

4.2.1 子宫动脉栓塞（uterine artery embolization，UAE）UAE是一种治疗AD的微创手术，Ravina于1995年首次描述UAE术，后被确立为治疗AD的有效选择。UAE可以通过栓塞子宫动脉使病灶发生萎缩和坏死，从而减少前列腺素的产生，有效改善痛经症状[19-20]。研究发现，UAE可以显著改善AD患者的痛经、月经增多等症状和短期内缩小子宫的体积[21]。2006—2010年一项对234例UAE术后7年的AD患者进行健康相关的生活质量评分和症状严重程度评分问卷调查（月经异常、骨盆疼痛等相关症状），发现UAE可以显著改善痛经、月经增多等临床表现[22]。一项Meta分析中评价了UAE对AD的影响，9项研究报告了单纯AD患者UAE术后短期（＜12个月）疗效，结果显示短期症状有改善（275/307）。16项研究报告了单纯AD患者UAE术后长期（＞12个月）疗效，结果显示长期症状同样有改善（318/430）。UAE具有改善患者症状及缩小子宫体积的作用，但UAE对患者卵巢功能有损害，应避免应用于卵巢储备功能不良人群，且目前辅助生殖技术中UAE应用较少，是否行UAE需要谨慎评估[20]。

4.2.2 病灶切除术当患者的症状严重时，建议行子宫切除术。但对于拟行IVF-ET的AD患者，可采用剖腹或腹腔镜手术对病灶进行切除。弥漫性AD患者病灶与肌层分界不清，切除体积过大，预后不良，故病灶切除术仅适用于局限性AD患者。Otsubo等[23]对23例妊娠前因弥漫性AD而行保留子宫手术的孕妇进行子宫壁厚度测量，结果发现23例产妇中10例（43.5%）早期流产，13例（56.5%）分娩，认为妊娠和预防子宫破裂的最佳子宫壁厚在9～15 mm之间。因此，对于GnRHa与LNG-IUS治疗无效的AD患者，行AD病灶切除术前后应测量子宫壁厚度，以对后期能否助孕进行评估。

4.2.3 高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）HIFU治疗AD的作用机制是通过超声波聚焦作用于异常子宫组织及其血管，引发靶组织凝固性坏死，这个过程可以通过超声或核磁引导，从而避免损伤周围正常组织[24]。HIFU不影响卵巢及子宫的供血，可以保留患者的子宫及其功能，给具有生育意愿的患者提供新的选择。一项研究对274例AD患者进行HIFU联合二甲双胍治疗，发现接受HIFU联合二甲双胍治疗组与单纯HIFU治疗组患者的月经量及疼痛症状都明显减轻[25]。Long等[26]研究发现HIFU治疗后患者痛经程度、月经量、子宫体积及病灶大小明显降低，认为超声引导下HIFU治疗子宫体积＞200 cm3伴临床症状性AD是一种安全有效的无创治疗方法。HIFU可以改善AD患者的临床症状，但很少有文献报道HIFU与其他AD保守治疗方法的比较，且有关HIFU应用于辅助生殖技术文献较少，因此该病治疗选择具有局限性。

5 结语

综上，AD是一种影响妇女生育力的妇科疾病，其通过改变子宫蠕动和压迫子宫内膜导致生育能力下降。然而，目前迫切需要在影像学和组织学上建立统一的诊断标准及分期系统，以便为后期管理和治疗提供依据。药物治疗与手术治疗对于有IVF失败史的AD患者可能有效，GnRHa与LNG-IUS联合治疗可以取得满意疗效，AD病灶明显缩小，具有较高临床应用价值；病灶切除术无法彻底清除病灶且复发率较高，应与药物治疗联合使用；UAE术与HIFU可以明显改善患者临床症状，但能否提高生育力仍需多中心大样本研究。