替诺福韦治疗慢性乙型肝炎病毒感染进展

窦乐功

(山东省临朐县人民医院, 山东 临朐 262600)

全世界大约有20亿人感染过乙型肝炎病毒(HBV)，HBV携带者超过2.4亿，HBV感染是全球性的公共卫生问题，它是慢性乙型肝炎(CHB)、肝硬化(LC)和原发性肝癌(HCC)的主要病因[1]。据估计，高达40%的CHB患者将进展为LC、肝衰竭或HCC，全世界30%的LC患者和50%的HCC患者都与HBV感染有关[2]。抗乙肝病毒药物可以抑制HBV的复制，阻止或延缓LC和肝脏相关并发症的发展[3]。核苷(酸)类似物(NA)的问世为抗HBV治疗开创了美好前景，之前在中国上市的NA有5种，分别是拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)，2018年11月8日，韦立德(TAF)在我国获批上市。但NA都不直接作用于共价闭合环状DNA(cccDNA)，不能影响病毒转录和相关病毒蛋白的生成，所以即便使用NA长期治疗，乙肝表面抗原(HBsAg)的清除率也是非常低[4]。 TDF作为新型NA，2014年被中国食品与药品监督管理局批准用于CHB的治疗，因其疗效卓越、耐药率低、安全性高，且循证医学证据充分，备受全球各大肝病治疗指南推崇，本文结合最新文献，介绍TDF用于CHB初治和耐药挽救治疗、LC患者的治疗以及母婴阻断治疗等新进展。

1 药物特性

TDF是无环磷酸盐类NA，是一种新型的逆转录酶抑制剂，它口服生物利用度接近25%，单次口服TDF 300mg，1h左右即可达到最大血药浓度，而最终清除的半衰期接近17 h。TDF约70%～80%以原形经尿液排出体外，而且TDF服药不受常规饮食影响[5]。

2 作用机制

替诺福韦酯经口服吸收后很快被水解为TDF，后者可以在细胞内被细胞激酶磷酸化，成为具有药理活性的产物——替诺福韦二磷酸，替诺福韦二磷酸可与5'-三磷酸脱氧腺苷酸竞争掺入病毒的DNA链，造成病毒DNA链延长受阻，从而阻断病毒的复制[6]。

3 适应症及用法

TDF用于CHB患者的适应症[7]： 1、HBeAg阳性患者HBVDNA≥5log10copies/mL，HBeAg阴性患者HBVDNA≥4log10copies/mL；2、ALT≥2×正常值上限(ULN)；3、ALT＜2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。

2014年中国食品与药品监督管理局批准TDF用于成人及12岁以上儿童(体重需≥35kg)CHB患者的治疗，不论之前是否接受过NA治疗，TDF的推荐剂量均为300mg/d。

4 临床应用及疗效

4.1 TDF治疗初治CHB患者

TDFⅢ期临床试验[8]：将HBeAg阴性和HBeAg阳性的CHB患者按照2：1比例随机分为治疗组和对照组，两组分别给TDF(300mg/d)和ADV(10 mg/d)双盲对照治疗48周。48周治疗结束TDF组病毒学应答率显著高于ADV组，HBeAg阴性患者分别为93%和63%；HBeAg阳性患者分别为76%和13%。HBsAg转换率分别是3.2%和0。48周以后两项研究的ADV组均换为TDF继续开放治疗7年，治疗至144周时，TDF组87%的HBeAg阴性患者和72%的HBeAg阳性患者HBVDNA＜400copies/mL，而ADV组转为TDF治疗后88%的HBeAg阴性患者和71%的HBeAg阳性患者HBVDNA＜400copies/mL。由此看见，ADV组转为TDF治疗后，患者HBVDNA的阴转率与TDF初治组接近。治疗至7年，99.3%的患者HBV持续抑制，80%的患者保持ALT正常。HBeAg阳性患者中54.5%实现了HBeAg阴转，11.8%实现了HBsAg阴转，而HBeAg阴性患者仅有0.3%实现了HBsAg阴转。

国内TDF治疗CHB的Ⅲ期临床研究[9]：497例CHB患者(95.5%为初治)按照1：1随机分为TDF组和ADV组，治疗48周后进入TDF单药开放继续治疗至96周，结果显示，ADV+TDF组与TDF组相比，HBeAg阴转率分别为21.2%和35.9%，HBeAg血清转换率分别为18.2%和31.1%，TDF组93.5%的HBeAg阴性患者和92.2%的HBeAg阳性患者HBVDNA＜400copies/mL，而ADV转TDF组上述指标分别为93.5%和92.9%。国内研究证实，TDF对中国CHB患者的疗效与全球研究结果基本一致。

国内外研究一致认为，对于CHB初治患者，TDF抗病毒疗效好，而且众多循证医学证据显示，迄今为止TDF长期治疗CHB耐药率为0。因此，TDF被推荐为CHB初治患者首选药物之一。

4.2 TDF治疗CHB经治患者

4.2.1 治疗长效干扰素(PEG-IFN)应答不佳CHB患者

目前中国指南推荐的抗HBV一线药物有ETV、TDF和PEG-IFN[10]，但按照PEG-IFN建议治疗疗程，仍大约有60%的患者不能实现HBeAg的血清学转换，对于PEG-IFN治疗应答不佳患者的治疗是大家非常关心的话题。吕莹等[11]将接受PEG-IFN(α-2a)180μg治疗48周仍未取得HBeAg血清学转换患者分为两组，一组给TDF300mg/d联合PEG-IFN(α-2a)治疗12周后，改为单药TDF治疗；另一组给ADV治疗。结果发现，两组患者在治疗12周和24周后，HBsAg和HBeAg水平无明显差异，而TDF组在治疗24周时，ALT的水平明显低于ADV组；TDF组HBeAg的水平较基线水平持续下降，2例出现了HBeAg的血清学转换，ADV组仅1例出现了HBeAg的血清学转换，因此认为，PEG-IFN联合TDF治疗及后续的TDF单药治疗可在较短时间内使HBeAg水平下降，为下一步HBeAg的血清学转换奠定基础。

4.2.2 治疗NA耐药的CHB患者

（1）治疗LAM耐药的CHB患者，中国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[10]建议，对于LAM耐药换用TDF或加用ADV；欧洲肝病学会(EASL)[12]推荐，LAM耐药患者首选换用TDF治疗。有研究发现，HBV DNA高水平复制且对LAM耐药的患者，在换用TDF治疗早期就表现出强大的抗HBV作用，而且长期使用TDF治疗并没有出现基因型突变病毒耐药，TDF治疗LAM耐药患者与其治疗初治CHB患者疗效相似。并不受基因突变影响。因此，对于LAM耐药的HBV患者TDF是一种理想的替代治疗，而且TDF单药治疗已经足够。

（2）治疗ADV耐药的CHB患者，虽然TDF和ADV属于同一类NA，但有研究显示，TDF单药治疗用于ADV经治或耐药患者168周，可有效降低HBV DNA，亦未检测到TDF相关耐药。可见TDF对于ADV耐药或应答不佳CHB患者安全有效。对于ADV耐药，之前没用过LAM的患者，中国指南和亚太肝病学会(APASL)[10,13]都建议换用ETV或TDF。国内有研究[14]表明，对于ADV耐药的CHB患者，采用TDF联合LAM治疗比ADV联合LAM耐药风险小。

（3）治疗ETV耐药或应答不佳CHB患者，ETV具有很强的抗病毒活性，但仍然会有部分患者出现耐药或应答不佳的情况。对于ETV耐药，EASL[12]建议换用TDF，或TDF联合ETV治疗，而APASL推荐换用TDF[13]，近日美国肝病研究学会(AASLD)在其官方杂志《肝脏病学》在线发布的《慢性乙型肝炎的预防、诊断、治疗更新：AASLD 2018乙型肝炎指南》建议：ETV治疗期间病毒学突破的患者，换用或加用TDF或TAF。有研究[15]对42例使用ETV治疗应答不佳的患者，分别给予ETV联合ADV、TDF单药、ETV联合TDF三种方法进行补救治疗，结果显示，对于ETV治疗应答不佳者，换用TDF单药治疗疗效优于ETV联合ADV，而且与TDF联合ETV疗效相当。另有一项研究[16]对14例ETV治疗应答不佳者换用TDF治疗30周，所有患者全部达到完全病毒学抑制及ALT复常，治疗至50周时没有发现病毒学突破，因此认为，对于ETV经治应答不佳者换用TDF是非常安全和有效。

（4）用于LAM联合ADV治疗失败的CHB，Patterson等[17]对一组LAM联合ADV联合治疗失败的CHB患者换用TDF补救治疗，在治疗第12、24、48、96周时，HBV DNA分别下降了2.86、3.23、3.75、4.03log10IU/mL，治疗至48和96周时，分别有46%和64%的患者HBV DNA降到了15IU/mL以下。由此可见，对于LAM联合ADV治疗失败患者，TDF仍然具有强大的抗HBV活性，可以作为首选药物补救治疗。

（5） NA多重耐药的治疗，Zoulim[18]等选取96例NA原发性无应答、部分应答或发生病毒学突破的CHB患者，其中58%的患者有单药耐药或多重耐药证据，对他们使用ETV(1.0mg/d)联合TDF治疗，48周和96周时应答率分别为76%和85%，没有观察到治疗诱发的ETV和TDF耐药；Lee等[19]单用TDF治疗NA多重耐药患者，结果显示，治疗至60周时，LAM耐药组、LAM+ADV耐药组和LAM+ETV耐药组累积应答率分别为82.8%、81.4%和84.1%，基线HBV DNA水平是获得病毒学应答的显著预测因素，而多重耐药并不影响病毒学应答率。以上研究表明，对于出现NA多重耐药的CHB患者应用ETV+TDF联合治疗或TDF单药治疗, 也可获得满意的抗病毒效果。

（6）TDF挽救治疗NA耐药CHB比较，日本学者[20]回顾性分析了40例NA难治型CHB患者接受基于TDF(TDF单药、TDF联合LAM或TDF联合ETV)的挽救治疗情况，患者病毒学应答(HBVDNA＜2.1log10copies/mL)的比例在第0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4年时分别为68%、78%、85%、88%、83%、81%、88%和100%。TDF联合LAM组和TDF联合ETV组病毒应答率无明显差异。治疗至第2和3年，LAM耐药患者HBsAg滴度较基线水平下降明显优于ADV和ETV耐药者，而且，ADV或ETV耐药患者中有2例在基于TDF的挽救治疗过程中发生了病毒学突破。因此认为LAM联合ADV、ETV联合ADV或者ETV单药治疗失败的CHB患者，长期接受基于TDF的挽救治疗可有效抑制HBV，但是对于发生ADV或ETV耐药的患者可能会出现病毒学突破或者耐药，建议密切随访。

4.3 TDF治疗LC

HBV相关性HCC约80%发生于LC患者中，因此LC患者的抗HBV治疗非常重要。Marcellin等[21]研究发现，乙肝LC患者TDF治疗5年，基线有LC的患者其LC的逆转率达到74%，而基线无LC的患者阻止肝纤维化进展率达95%。TDF治疗5年，组织学改善的占87%。可见，在HBV得到有效控制后，即使LC已经存在，肝脏仍具有逆转肝纤维化的能力。TDF可有效抑制HBV，抑制或逆转肝纤维化。Sundeep等[22]回顾性分析了400例乙肝相关性LC患者，其中210例(52.5%)在基线时至少有一项失代偿的表现，220例给予TDF，180例给予ETV治疗，治疗12月时HBV DNA水平＜20IU/mL的比例分别是91.8%和88.8%，ALT复常率分别是54.5%和55.5%。在最后一次的随访中，两组分别有29.5%和25%的患者 Child-Turcotte-Pugh评分提高。而且两组肝脏失代偿、HCC、LC等肝脏相关并发症的年发生率都有下降。因此认为，TDF和ETV是治疗HBV相关性LC的有效药物，它可以改善LC患者整个的临床过程。

4.4 治疗重型肝炎

张林等[23]将64例慢性乙型重型肝炎随机平均分为两组，治疗组应用TDF治疗，对照组给ETV治疗，治疗8周后结果显示， TDF组HBeAg阴转率、HBeAg/HBeAb血清转换率、HBV DNA阴转率均高于对照组。TDF组好转率显著高于对照组，死亡率显著低于对照组。因此认为，TDF可以通过快速抑制HBV DNA复制，降低血清及肝组织内病毒的表达，减少肝细胞表面的靶抗原，减轻免疫反应对肝细胞的损伤，促进肝脏组织恢复，从而改善患者临床症状。

4.5 孕产妇患者的治疗

虽然TDF和ETV都是理想的抗HBV一线用药，但对于LAM经治患者、有生育要求和希望服药时间无限制者推荐选用TDF。TDF是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的妊娠B级药物，EASL指南[12]推荐育龄妇女一旦妊娠，应终止之前的IFN、ETV和ADV治疗，改为妊娠B级的NA继续治疗，优先推荐的药物是TDF；《乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家共识》[24]以及《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：2015年更新》[25]推荐：应用LAM、LdT、TDF期间意外妊娠者，可在充分沟通情况下，继续原来抗病毒治疗。若应用ADV或ETV时意外妊娠，应充分告知风险，权衡利弊，患者签署知情同意书后，换用LAM、LdT或者TDF继续抗病毒治疗。

4.6 母婴传播阻断治疗

大部分HBV感染者是由母婴传播导致，而且通过母婴传播者大多数转为慢性HBV感染，有文献[26]表明，尽管做了适当的免疫预防，高HBV载量(HBVDNA≥7log10copies/mL)的母亲所生的婴儿仍有10%以上感染HBV，因此做好母婴传播的阻断至关重要。有研究[27]报道，在妊娠后3月应用TDF可以持续降低HBV母婴传播的发生率，安全性好，孕妇及婴儿均可耐受。近期中国台湾做过一项研究[28]：118例CHB母亲在妊娠30～32周至产后1月接受TDF抗HBV治疗，所生婴幼儿较未接受治疗者所生婴幼儿在出生6月后HBeAg的阳性率明显低(1.54% VS 10.71%)。中国专家共识建议[24]为减少围产期母婴传播，在妊娠28周孕妇可开始使用LdT或TDF抗HBV治疗，产后4周至4月停药，停药后定期监测肝功能和HBVDNA，并在专科医师指导下决定是否继续进行抗HBV治疗。对于全孕期服用抗HBV药物的产妇，产后仍需继续抗HBV治疗，以防CHB复发；EASL[12]建议怀孕24～28周，开始口服TDF阻断母婴垂直传播；APASL[13]建议在怀孕28～32周开始使用TDF或LdT进行母婴垂直传播的阻断治疗。

5 治疗疗程及停药后的随访

5.1 治疗疗程

中国指南建议，NA治疗HBV感染的总疗程建议至少4年，在实现HBV DNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每6月复查一次)，仍保持不变者，可以考虑停药；在达到HBsAg消失，且HBVDNA检测不到后，至少巩固治疗一年半(每6月检测一次)仍保持不变者，可以考虑停药[10]。

5.2 停药后的随访

TDF抗HBV治疗应慎重停药，延长TDF疗程可以减少复发。停药6月内应至少1～2月检测ALT、乙肝五项、HBV DNA一次，以后每3～6月检测一次，至少随访12月，随访过程中，如有病情变化应缩短随访间隔[12,13]。

6 耐药性

TDF应用至今，无论是用于初治还是经治患者，尚无发现耐药病例，但仍建议参照其它NA，在临床应用中加强耐药的预防和检测。治疗前充分评估患者治疗指征，选择合适时机抗HBV治疗，治疗期间尽可能提高患者依从性，并注意定期随访，发现应答不佳或出现病毒学突破，及时进行原因分析并做耐药相关检测，明确TDF耐药情况后做相应方案调整[10]。

7 安全性

7.1 不良反应

德国[29]一项长达3年的研究表明，TDF治疗CHB期间出现的不良事件有疲劳(2%)、头痛(2%)、恶心(1.25%)、眩晕(0.75%)、胀气(0.75%)、肾功能衰竭(0.75%)、腹痛(1.75%)、腹泻(0.5%)食欲降低(0.5%)等。国内有研究[30]显示，TDF发生恶心呕吐等不良反应的比例是3.85%，与LAM相当。

大约70%～80%的TDF以原型通过肾脏排出，因此可能导致一定程度和一定比例的肾损害，国外7年的安全性数据表明，患者出现血肌酐升高(≥0.5mg/dl)患者的比例为1.7%，血磷降低(＜2mg/dl)患者的比例为1.5%。未观察到长期使用TDF对骨密度的影响[10]。

印度[31]报道1例患者服用TDF治疗获得性免疫缺陷综合征，出现范可尼综合征，表现为麻痹，实验室检查提示低钾血症和低磷酸盐血症、糖尿和蛋白尿，停用TDF，纠正血钾3d后恢复正常。这是TDF罕见的不良反应。

建议长期接受TDF治疗的患者注意检测血磷、血肌酐和骨密度等。

7.2 孕妇及哺乳期用药

TDF为妊娠B级药物，之前就有研究对606名妊娠早期孕妇和336名妊娠中期孕妇应用TDF治疗，结果显示：与TDF相关的出生缺陷率为1.5%～2.3%，与自然出生缺陷率相当，齐丽韫[32]等研究也表明，孕期使用TDF可以有效阻断母婴传播，而且是安全的。TDF是一种前体物质，在组织内转化为有活性的TDF，TDF通过胎盘进入婴儿体内的含量非常低，服用TDF的产妇，乳汁中TDF的含量很低，而且乳汁中的TDF不能通过婴儿的肠道吸收。因此，使用TDF的母亲，其婴儿暴露于TDF的浓度很低，对于TDF治疗中的单纯HBV感染产妇，进行母乳喂养不是禁忌症[33]。

8 结语

TDF是一种强效且具有高耐药屏障的HBV逆转录酶抑制剂，不论用于CHB初治还是病毒耐药的挽救治疗都有很好的抗HBV作用，还可广泛应用于LC、重型肝炎、母婴垂直传播的阻断等治疗。TDF具有疗效可靠、耐受性佳、耐药率极低等优点，被多家指南一致推荐为抗HBV一线药物[7,13,14]，TDF的上市为CHB患者抗HBV治疗，尤其为NA耐药补救治疗增加了更多选择。但是我们也应该意识到，TDF与其它NA作用机理并无本质区别，它同样不能清除HBV的复制模板cccDNA，意味着TDF彻底治愈CHB并不现实。