内镜微创保胆取石术后胆囊结石复发的研究进展

李骜，刘江伟，张东

（1.石河子大学 医学院，新疆 石河子 832000；2.新疆军区总医院 肝胆外科，新疆 乌鲁木齐 830002）

随着内镜微创技术的迅速发展，内镜微创保胆取石术（choledochoscopic gallbladder-preserving cholecystolithotomy，CGPC）被广泛应用到结石性胆囊炎的治疗中[1]。相较于腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC），CGPC既保留了有功能的胆囊，又解决了胆囊结石问题，且CGPC维持了肝外胆道正常的解剖结构，避免了LC术后相关并发症的发生。目前，CGPC术后胆囊结石复发问题是关注的热点，复发相关因素包括非胆囊因素、胆囊因素、胆囊结石因素等。

1 CGPC术后胆囊结石复发率

传统保胆取石术后“复发率”约70%～80%，为许多学者诟病，但当时（2002年以前）的“复发率”实为复发率与残石率的总和[2]，实际复发率应该要低于报道的数据。胆道镜被应用于保胆取石术中，解决了曾经残石率的问题[2]，复发率显著下降。葛海龙等[3]对120例行CGPC的患者随访6个月（随访率91.7%），复发率为21.8%。龚俊等[4]对78例行CGPC的患者进行为期6～39个月的随访（随访率82.1%），复发率为18.8%。刘强等[5]对400例行CGPC的患者随访12～60个月，复发率为10.5%。以上复发率均大于10%。张宝善等[6]纳入1520例行CGPC的临床资料，历时15年随访（随访率84.2%），复发率为5.4%。陈建飞等[7]对313例胆囊结石患者行CGPC随访12～30个月后的复发率为7.9%。杨昆等[8]对644例行CGPC的患者进行为期36～70个月的随访（随访率为93.3%），复发率为4.8%。笔者团队[9]对973例成功行CGPC的患者随访3～60个月（随访率86.1%），涉及胆囊壁厚度、胆囊壁光滑、胆囊壁胆固醇沉积、胆囊壁间结石、胆囊内分隔、结石数目、胆囊颈部结石嵌顿、胆囊泥沙样结石、胆绞痛，总复发率为7.04%，每年的非累计复发率为0.31%、0.84%、1.52%、1.35%、2.63%，以上报道复发率均低于10%，证明CGPC复发率低于传统保胆取石术。

2 影响胆囊结石复发的因素

上述CGPC术后复发率大于10%的报道[3-5]中，其关于复发率及复发因素的探讨是基于不完全相同的纳入与排除标准，其病例纳入范围较复发率小于10%的报道而言过于片面，其得出的复发率及复发相关因素是基于不同层面的分析结果，易受不同的混杂因素干扰。笔者以《内镜微创保胆手术治疗胆囊良性疾病专家共识（2018版）》[10]（以下简称“共识”）为参考标准，尝试从以下几个方面分析CGPC术后复发风险因素。

2.1 性别、民族、年龄、家族史因素

Sampliner等[11]较早发现了胆囊结石患病率的民族差异。Panpimanmas等[12]调查发现胆囊结石的患病率随年龄增长而增加。杨松等[13]的流行病学调查显示家族性胆囊结石更易遗传给男性。CGPC术后复发的非胆囊危险因素探讨热点主要包括性别、民族、年龄、家族史等。Nakeeb等[14]将罹患胆囊结石的危险因素归纳为“5F”，Female（女性）、Forty（四十岁）和Family（家族史）等。毋庸置疑，CGPC术后上述胆囊结石复发的危险因素无法改变，但罹患危险因素并非等同于术后复发危险因素。骆助林等[15]对148例CGPC术后患者随访6～12年，认为患者的年龄、性别差异与术后复发胆囊结石无关，而胆囊结石家族史是结石复发的危险因素。侯元凯等[16]对239例CGPC术后患者随访分析发现，性别、年龄与术后结石复发无关。李帅等[17]对704例CGPC术后患者随访3～5年，认为术后胆囊结石复发与性别、年龄、民族均无关。许旭等[18]通过基因检测试验证实了胆囊结石复发的易感基因是CGPC术后复发的危险因素。刘永茂等[19]对4686例CGPC术后患者随访3～93个月，得出少数民族是结石复发的危险因素。从上述报道看，性别、年龄一致被认为与CGPC术后胆囊结石复发无关，家族史为术后复发的危险因素，而民族作为术后结石复发的危险因素存在争议，这可能受民族多样性和复杂性的影响，尚需纳入更多民族、扩大样本量并予以统计学分析。

2.2 胆囊壁、胆囊腔和胆囊管因素

CGPC术前选择适合的检查方法有利于从胆囊壁、胆囊腔和胆囊管影像资料的角度判断患者手术适应证，排除禁忌证，降低复发风险。目前较便捷的术前检查方法是三维B超[20]，共识[10]认为ECT是目前评价胆囊功能最为客观的术前检查方法，具有较高的特异性以及更精确的功能显像和分子显像[21]。但就CGPC术前对患者胆囊功能的筛查而言，B超便捷、价廉、无创伤，ECT则更为昂贵，不利于推广应用，且ECT需要患者接触放射性药物和射线，可能会对患者健康脏器及术后的恢复产生不利影响。

若胆囊壁厚度＞5 mm，在炎症和手术等刺激因素影响下，胆囊结石患者即便通过CGPC取出结石，胆囊壁和胆囊功能也难以在短时间内恢复如常，若伴有胆囊壁毛糙、胆固醇沉积，则术后易复发结石[22]。因为胆囊壁的增厚影响胆囊的收缩运动，胆囊血液循环受阻、炎症加重，易导致胆汁中过量胆固醇沉淀为固体板状水合物晶体[23]，继而形成结石，故认为胆囊壁厚度＞5 mm是CGPC术后结石复发的高危因素。

胆囊功能中最为重要的就是浓缩及收缩功能，俞士勇等[24]利用三维B超进行脂餐试验得出测量餐前和餐后90 min时胆囊腔的容积，即可达到评估胆囊收缩功能的目的，这对于选择CGPC或胆囊切除术有较高的临床价值。Martínez等[25]通过长达25年的随访发现，相较于胆囊收缩率＜30%的患者，胆囊收缩率＞30%的患者行保胆手术后的复发率较低。胆囊排泌胆汁的必经通道是胆囊管，若胆囊管阻塞，则胆汁易淤积于胆囊内，胆汁内的胆固醇、胆色素等成分易在胆囊内沉积，久而久之形成胆囊结石[26]。患者若胆囊功能相对良好，CGPC手术过程中若无法解除胆囊管阻塞，则术后极易复发结石。若胆囊管完全阻塞，则胆囊既无法储存胆汁，又无法排泌胆汁，相当于胆囊已失去功能，长时间会导致胆囊萎缩，这种情况下选择CGPC毫无意义。由此认为，胆囊收缩率＜30%、胆囊管阻塞易导致CGPC术后胆囊结石的复发。

2.3 胆囊结石因素

2.3.1 胆囊结石的成分、数目：Ramana等[27]利用红外光谱检测胆囊结石，分型为：胆固醇型、胆色素型、混合型、其他罕见类型。根据检测化学成分，分型为：胆固醇含量≥70%为胆固醇型，≤30%为胆色素型，介于二者间为混合型，胆固醇型结石质较硬，胆色素型结石质较软，混合型硬度介于二者之间[28]。胆囊结石的成分与结石数目存在相关性[29]：单发结石常为胆固醇型，多发结石常为胆色素型，混合型单发、多发均可见。从胆囊结石的硬度考虑，胆固醇型结石似乎更易对胆囊壁造成损伤，术后胆囊壁的恢复时间受到影响。但若从数学表面积与体积的计算关系来看，结石数目的增加会增大结石表面的不规则面积，更易导致胆囊壁异常，增加了保胆术后胆囊壁恢复的难度。李帅、陈超等[17，30]的随访结果均认为多发结石为CGPC术后胆囊结石复发的独立危险因素。另有数据显示偏向胆色素型结石在常规CGPC术后较易复发、较难预防[31]，但目前尚未见胆色素型结石为术后复发独立危险因素的明确报道。故笔者认为，多发结石为CGPC术后复发的独立危险因素，结石成分与复发的关系有待于进一步探究。

2.3.2 胆囊结石游离：胆囊结石游离的患者，CGPC术后复发的关注点在于胆囊泥沙样结石。目前，胆囊泥沙样结石被认为是代谢综合征[32]，胆固醇含量相对少，Ca2+、Fe3+和Cu2+等离子的含量较高[33]。多项研究结果表明，CGPC术后胆囊泥沙样结石的复发率较非泥沙样结石复发率更高[34-35]，且胆囊泥沙样结石为术后复发的独立危险因素[34]。

胆囊结石位置相对固定的患者，CGPC术后复发的关注点在于胆囊颈部结石嵌顿、胆囊壁间结石。胆囊颈部结石嵌顿在胆囊结石中并不少见，它可引起胆囊急性炎症、胆囊壁水肿等[36]。曾经的保胆手术在面对胆囊颈部结石嵌顿时，因为没有很好的取石方法，导致取石过程中对胆囊黏膜损伤较大且结石不易取净，术后易复发。刘京山等[22]随访5年发现胆囊颈部结石嵌顿患者CGPC术后结石复发率为2.3%。目前，胆囊壁间结石被某些学者认为是局限型（基底型）胆囊腺肌增生的表现之一，其病理表现为胆囊黏膜嵌入到黏膜下层和平滑肌层，形成罗-阿氏窦，并与胆囊腔相通，而胆囊腔内压力增高，腔内常有胆汁淤积，故易形成结石[37-38]。其镜下表现为胆囊壁上脐状凹陷，并有胆汁溢出，其内隐约可见结石[38]。共识中提示节段型、弥漫型胆囊腺肌增生和III度罗-阿氏窦内胆囊壁间结石可能存在较高的术后复发风险，故不建议行CGPC。周海军等[39]对在胆囊壁间结石总数目≤10个患者行CGPC术后随访1～3年的结果显示胆囊结石无复发，刘京山等[22]术后随访5年的结果为胆囊壁间结石复发率7.5%。刘京山等[22]、周海军等[39]认为，当壁间结石总数目＞10个时，CGPC术后易复发胆囊结石。上述关于胆囊颈部结石嵌顿、胆囊壁间结石分级是否为CGPC术后复发的独立危险因素尚未见多项报道。

2.4 手术方式及术中差异

目前CGPC手术方式分三种：小切口保胆取石术（minilaparotomy CGPC，M-CGPC）、腹腔镜辅助小切口保胆取石术（laparoscopy-assisted CGPC，La-CGPC）、腹腔镜联合胆道镜保胆取石术（laparoscopic CGPC，L-CGPC）。其中，L-CGPC相较于其他二者的适应证更为广泛，可在胆囊底部无法提拉至体表等情况下完成精准的保胆取石，但完全腔镜和胆道镜下操作增加了手术时间。刘永茂等[19]对4686例CGPC术后的患者随访3～93个月，得出手术时间长是结石复发的危险因素的结论，龚俊等[4]的随访结果亦是如此。由此来看，L-CGPC相较于另两种术式而言，术后复发的风险可能更高，目前未见此类报道。但随着熟练度的增加，手术时间逐渐缩短并趋于稳定。术中操作轻柔且精准有利于减少胆囊黏膜损伤和出血，从而减少因胆囊黏膜损伤过度导致的术后结石复发。术中出血量并不能间接评判胆囊黏膜损伤程度，有报道认为术中出血量与结石复发无关[17，30]，且随着技术的发展、机器人的应用，术中操作上的不足被不断地弥补[40]，可控范围内的操作差异[41]不足以作为结石复发的危险因素。

2.5 相对禁忌证

CGPC相关手术适应证与禁忌证的精确把握在很大程度上降低了手术风险和术后复发。共识中对CGPC手术适应证与禁忌证以及处理建议已有详细说明，此处不再赘述。其中，对于急性胆囊炎合并胆囊结石采用CGPC的手术方法尚存在争议。如共识中提出胆囊急性炎症缓解3个月后可按照共识建议行CGPC，但这3个月内的保守治疗因人而异，且易受饮食、环境等多因素影响，保守治疗后部分患者胆囊壁无法恢复至以往健康状态，可能存在胆囊与周围组织的粘连，影响CGPC术中操作和术后胆囊收缩功能的恢复[32]，增加术后复发结石的风险。而且，当胆囊急性炎症重、胆囊张力高、感染不易控制等情况出现时，若行胆囊造口术或经皮经肝胆囊穿刺引流术，待胆囊炎症缓解后再经引流管窦道行胆道镜取石或CGPC，其复发率和并发症发生率[42]的控制不易达到理想状态。笔者及团队的回顾性队列研究发现既往有胆绞痛的患者CGPC术后复发率可高达17.50%（7/40）[9]，这或许也受到样本量的限制和混杂因素的干扰。在目前，胆囊结石伴急性胆囊炎患者拟行CGPC应慎重，对于一些早期急性炎症患者，LC结合恰当的手术时机或许更具有优势[43]。

另外，指南和共识中关于胆囊结石合并胆固醇沉着症患者行CGPC尚未明确说明。目前认为，胆囊胆固醇沉积症是慢性胆囊炎的一种特殊类型，其病因尚不明确，可能与胆汁中高浓度胆固醇的刺激、巨噬细胞吞噬胆固醇晶体、胆囊黏膜细胞的乙酰辅酶A胆固醇酯酰基转移酶的活性增强、胆固醇酯的合成增加等因素相关，胆固醇沉积多发生于胆囊体部和颈部，增长缓慢，质脆，易脱落形成结石，是一种良性病变[44]。就目前情况，胆囊胆固醇沉积症程度分级尚未公认，治疗效果仍差强人意[45]，CGPC术后易复发结石，笔者及团队[9]纳入的胆囊结石合并胆固醇沉积症患者行CGPC术后复发率为11.11%（6/54）。现阶段，LC对于胆囊结石合并胆固醇沉积症患者的治疗效果不易被CGPC取代。

3 小结

CGPC的手术方式已较为成熟，M-CGPC、La-CGPC、L-CGPC可以很好地适应不同的医疗环境，增加了胆囊结石患者选择治疗方式的多样性。随着对术后复发的探究，复发率有望进一步降低，复发危险因素、机制趋于清晰，由此带动复发保护因素、人为干预降低复发风险的探究。

目前，无论CGPC亦或胆囊切除术均缺乏RCT以评判二者的远期疗效和预后。若CGPC术后胆囊结石复发、胆囊慢性炎症迁延不愈，则长期可能导致胆囊癌；而胆囊切除术后改变了肝外胆道的生理解剖结构，胆汁酸直接与下消化道接触，则长期可能增加结肠癌的患病风险[46-47]。目前CGPC与胆囊切除术基于临床回顾性研究为主，病历资料分析中变量的可控性较差，混杂因素干扰多，欠缺多中心联合、具有前瞻性的长期随访研究。如入选CGPC或胆囊切除术两种术式时选择标准不尽相同，亦可能受患者主观因素干扰，术后复查及药物治疗存在差异，术后5年以上的随访分析欠缺致使术后胆囊结石复发或者可能罹患胆囊癌或结肠癌的风险难以评估。因此，笔者期待更多大样本、多中心、前瞻性RCT及术后长时间的随访研究，以进一步评估CGPC术后远期疗效和预后。