丹红注射液联合利伐沙班治疗急性肺栓塞的临床疗效及其对凝血功能、血管内皮功能、炎性反应的影响

柴海强

急性肺栓塞（APE）是临床常见急危重症之一，病情发展迅速，且病死率较高［1］。APE是由内源性或外源性栓子阻塞肺动脉主干所致的肺循环障碍，与血流淤滞、高凝状态及血管内皮细胞功能损伤有关，常是手术、创伤、恶性肿瘤、长期卧床患者及妊娠、口服避孕药物者的常见并发症。目前，APE的发病机制尚未完全明确，其临床表现复杂多变，典型胸痛、呼吸困难、咯血三联征者所占比例不足30%［2］，溶栓和抗凝是其主要治疗措施［3］。利伐沙班属于新型口服抗凝药物，具有强效抗凝作用［4-5］。丹红注射液为复方中药制剂，具有多组分、多靶点等作用特点，且不良反应少、耐药性发生概率低［6-7］。目前，有关丹红注射液联合利伐沙班治疗APE的临床疗效研究报道较少。本研究旨在探讨丹红注射液联合利伐沙班治疗APE的临床疗效，并分析其对凝血功能、血管内皮功能、炎性反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年3月—2018年4月西安市长安医院收治的APE患者80例，均符合《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南》［8］中的APE诊断标准，并经肺血管造影确诊。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组40例。对照组患者中男27例，女13例；年龄40～66岁，平均年龄（50.2±8.1）岁。观察组患者中男25例，女15例；年龄38～64岁，平均年龄（48.5±7.6）岁。两组患者性别（χ2=0.220）、年龄（t=0.968）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经西安市长安医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属知情并签署知情同意书。

1.2 排除标准 （1）合并严重肝、肾功能不全者；（2）伴有凝血功能异常及有活动性出血者；（3）妊娠期妇女。

1.3 方法 两组患者均给予吸氧、抗感染、止痛、绝对卧床等常规治疗，对照组患者给予利伐沙班（Bayer Pharma AG生产，生产批号：16035706）治疗，10 mg/次，1次/d。观察组患者给予丹红注射液（山东丹红制药有限公司生产，生产批号：160703）联合利伐沙班治疗，丹红注射液20 ml加入0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注，1次/d，利伐沙班用法用量同对照组；两组患者均连续治疗3～6个月。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效［8］治愈：治疗后患者血流动力学良好，栓塞征象缓解，呼吸困难、胸痛、低氧血症及低碳酸血症等基本消失；显效：治疗后患者血流动力学、栓塞征象改善，呼吸困难、胸痛、低氧血症及低碳酸血症等明显好转；有效：治疗后患者血流动力学、栓塞征象轻微缓解，呼吸困难、胸痛、低氧血症及低碳酸血症等有所减轻；无效：治疗后患者血流动力学持续恶化，栓塞征象无变化甚至出现加重，呼吸困难、胸痛、低氧血症及低碳酸血症等无明显改善甚至出现加重。

1.4.2 呼吸频率、心率及动脉血氧分压（PaO2） 采用德国德尔格Infinity Kappa心电监护仪监测两组患者治疗前后呼吸频率、心率；采用动脉血气分析仪检测两组患者治疗前后PaO2。

1.4.3 凝血功能指标 比较两组患者治疗前后凝血功能指标：采用STA-R Evolution Experts series全自动血细胞凝集分析仪（法国Stago公司生产）检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）及纤维蛋白原（FIB）水平；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测D-二聚体、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）及组织型纤溶酶原激活物（t-PA）水平，其中D-二聚体试剂盒购自上海科顺生物科技有限公司，PC、PS试剂盒购自上海瓦兰生物科技有限公司，t-PA试剂盒购自上海仁捷生物科技有限公司。

1.4.4 血管内皮功能指标 比较两组患者治疗前后血管内皮功能指标：采用ELISA检测血清可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）、内皮素 1（ET-1）、血栓素 B2（TXB2）、6-醛前列环素F1a（6-k-pGF1a）、一氧化氮（NO）水平，sICAM-1试剂盒购自上海基免实业有限公司，ET-1试剂盒购自上海仁捷生物科技有限公司，TXB2试剂盒购自上海酶联生物试剂科技有限公司，6-k-pGF1a试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，NO试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司。

1.4.5 炎性因子 比较两组患者治疗前后炎性因子：抽取患者肘静脉血2 ml，3 000 r/min离心10 min（离心半径13.5 cm），留取血清并置于-80 ℃冰箱中保存待测，采用ELISA检测血清C反应蛋白（CRP）、白介素10（IL-10）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.6 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（x ±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 两组患者临床疗效比较，差异无统计学意义（u=1.321，P=0.093，见表1）。

表1 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.2 呼吸频率、心率及PaO2治疗前两组患者呼吸频率、心率及PaO2比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者呼吸频率、心率低于对照组，PaO2高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 凝血功能指标 治疗前两组患者PT、APTT及FIB、D-二聚体、PC、PS、t-PA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者PT、APTT长于对照组，FIB水平高于对照组，D-二聚体、PC、PS及t-PA水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 血管内皮功能指标 治疗前两组患者血清sICAM-1、ET-1、TXB2、6-k-pGF1a、NO水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清sICAM-1、ET-1、TXB2水平低于对照组，血清6-k-pGF1a、NO水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.5 炎性因子 治疗前两组患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

表2 两组患者治疗前后呼吸频率、心率及PaO2比较（x±s）Table 2 Comparison of respiratory rate，heart rate and PaO2 between the two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较（x±s）Table 5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

2.6 不良反应 治疗期间，对照组患者发生恶心6例、呕吐3例，不良反应发生率为22.5%；观察组患者发生恶心1例、呕吐1例，不良反应发生率为5.0%。观察组患者治疗期间不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.165，P=0.023）。

表3 两组患者治疗前后凝血功能指标比较（x±s）Table 3 Comparison of blood clotting function indicators between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后血管内皮功能指标比较（x±s）Table 4 Comparison of vascular endothelial function indicators between the two groups before and after treatment

3 讨论

APE是来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支导致的疾病，主要病理特征为肺循环和呼吸功能障碍［7，9-10］。抗凝是目前临床治疗APE的主要措施之一。利伐沙班属于新型口服抗凝药，目前作为欧美国家APE患者一线用药已在临床广泛使用［9-10］。药理学研究表明，利伐沙班主要通过直接拮抗游离和结合Ⅹa因子而发挥抗凝作用，且口服后可迅速吸收［11］。既往研究表明，利伐沙班与低分子肝素治疗肺栓塞的临床疗效相似［12-13］。另外还有研究表明，利伐沙班治疗肺栓塞的安全性较高［14］，且可减轻患者经济负担［15］。APE在中医学理论中属“瘀血证”范畴，主要病机为寒凝血脉、热邪瘀滞、痰饮等导致血行不畅，血液瘀滞形成血栓阻滞经脉［16］。丹红注射液主要由红花和丹参组成，二者均具有活血化瘀、通脉舒络等功效。

本研究结果显示，两组患者临床疗效间无统计学差异，但观察组患者治疗期间不良反应发生率低于对照组，提示丹红注射液联合利伐沙班治疗APE的临床疗效与单用利伐沙班相似，但丹红注射液联合利伐沙班能减少药物相关不良反应的发生，安全性较高。黄园等［17］研究表明，丹红注射液能有效改善老年慢性阻塞性肺气肿患者肺功能。本研究结果显示，治疗后观察组患者呼吸频率、心率低于对照组，PaO2高于对照组，提示丹红注射液联合利伐沙班能有效改善APE患者临床症状，分析其原因可能与丹红注射液具有改善微循环等作用有关［18-19］。本研究结果还显示，治疗前两组患者PT、APTT及FIB、D-二聚体、PC、PS、t-PA水平间无统计学差异；治疗后观察组患者PT、APTT长于对照组，FIB水平高于对照组，D-二聚体、PC、PS及t-PA水平低于对照组，提示丹红注射液联合利伐沙班能有效改善APE患者凝血功能，分析其原因可能与丹红注射液具有活血化瘀功能有关［20-21］。

sICAM-1在细胞迁移、炎性反应、免疫活性、细胞活化和免疫识别中具有重要作用，其可导致血管壁损伤、激活血小板，增加血液黏稠度并诱导血栓形成；ET-1具有较强的缩血管作用；TXB2与6-k-pGF1a相互拮抗可维持血管收缩功能；t-PA是反映血管内皮功能损伤程度的重要指标；NO由血管内皮细胞合并和释放，对保持血管稳态具有关键作用。本研究结果显示，治疗前两组患者血清sICAM-1、ET-1、TXB2、6-k-pGF1a、NO水平间无统计学差异，治疗后观察组患者血清sICAM-1、ET-1、TXB2水平低于对照组，血清6-k-pGF1a、NO水平高于对照组，提示丹红注射液联合利伐沙班能有效改善APE患者血管内皮功能。本研究结果还显示，治疗前两组患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平间无统计学差异，治疗后观察组患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平低于对照组，提示丹红注射液联合利伐沙班能有效减轻APE患者炎性反应。

综上所述，与单用利伐沙班相比，丹红注射液联合利伐沙班并不能有效提高APE临床疗效，但其能有效改善患者临床症状、凝血功能及血管内皮功能，减轻炎性反应，减少药物相关不良反应，安全性较高。