不同剂量替奈普酶与阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中有效性及安全性的Meta分析

韩永莉，夏盈峰，李敏，余雅婕

据2004—2005年中国居民死亡原因调查结果显示，脑卒中病死率已超过癌症和心血管疾病,位居居民死亡原因第一［1］。急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于脑供血动脉（颈动脉和椎动脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死，是临床常见的脑卒中类型，而早期溶栓治疗可以挽救缺血半暗带，恢复缺血脑组织血供［2］。阿替普酶是一种重组组织型纤溶酶原激活药，其通过与纤维蛋白结合而激活纤溶酶原转变为纤溶酶，从而溶解血栓。1995年美国国立神经病与卒中研究院（NINDS）一项临床试验随机纳入发病3 h内的AIS 患者624例，给予阿替普酶静脉溶栓治疗（0.9 mg/kg，最大剂量90 mg），结果表明大多数AIS患者接受阿替普酶治疗有效，且越早接受溶栓治疗预后越好［3］。替奈普酶是阿替普酶生物工程改造的变异体，具有更长的t1/2及更强的抗纤溶酶原激活物抑制剂作用；此外，替奈普酶价格更便宜，给药方便［4］。目前，不同剂量替奈普酶与阿替普酶静脉溶栓治疗AIS的临床疗效尚未明确。本研究采用Meta分析方法，比较了不同剂量替奈普酶与阿替普酶静脉溶栓治疗AIS的有效性及安全性，旨在为AIS患者选择静脉溶栓药物提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索澳大利亚-新西兰临床试验注册中心、欧盟临床试验注册中心、Cochrane图书馆临床对照试验数据库、中国临床试验数据库、PubMed、万方数据知识服务平台、中国知网，检索时间为建库至2018年8月。中文检索词：替奈普酶、TNK-tPA、静脉溶栓、中风、急性缺血性脑卒中、急性脑梗死、急性脑梗塞、阿替普酶、t-PA、rt-PA、重组组织型纤溶酶原激活物；英文检索词：tenecteplase，TNK-tPA，Metalyse，stroke，cerebral stroke，cerebral infarction，cerebrovascular disease，brain infarction，brain ischemia，cerebralvascular accident，tissue plasminogen activator，alteplase。语种仅限中、英文。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 （1）研究类型：随机对照试验。（2）研究对象：临床明确诊断为AIS，并经颅脑CT、磁共振成像（MRI）确诊，年龄≥18岁，国籍、性别、种族、职业均不限。（3）干预措施：替奈普酶组患者给予小剂量（0.10 mg/kg）、中剂量（0.25 mg/kg）、大剂量（0.40 mg/kg）替奈普酶静脉溶栓治疗，阿替普酶组患者给予阿替普酶0.9 mg/kg静脉溶栓治疗。（4）结局指标：早期神经功能改善率〔治疗后24～48 h美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分降低≥8分或NIHSS评分为0～1分判定为早期神经功能改善〕、＞90 d神经功能恢复优异率〔改良Rankin量表（mRS）评分0～1分判定为神经功能恢复优异〕、＞90 d神经功能恢复良好率（mRS评分0～2分判定为神经功能恢复良好）及安全性（包括出血、症状性颅内出血、全因死亡）。

1.2.2 文献排除标准 （1）重复文献；（2）随访时间≤90 d；（3）临床试验未完成。

1.3 数据提取 由2名研究者独立提取资料并交叉核对，如有不同意见则讨论解决或由第三位研究者协助解决，提取内容包括第一作者、发表年份、国家、研究起止时间、例数、干预措施、治疗时间窗及结局指标。

1.4 偏倚风险 采用“Cochrane风险偏倚评估工具”评价文献偏倚风险，包括随机序列产生、分配隐藏、盲法、结局数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源6个条目，每个条目采用“低风险偏倚”“风险偏倚不确定”“高风险偏倚”进行判定。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料以OR及其95%CI进行描述，各文献间异质性检验采用I2检验，I2＜50%表明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；I2≥50%表明各文献间有统计学异质性，分析统计学异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析。绘制倒漏斗图分析发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 初步检索1 711篇文献，根据文献纳入与排除标准，最终纳入6篇文献［5-10］，其中5篇英文文献、1篇中文文献，共包括1 681 例患者。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

2.2 偏倚风险 6篇文献［5-10］均提及随机序列产生、分配隐藏方法，其中 2 篇文献［5，8］采用双盲、4 篇文献［6-7，9-10］采用单盲，6篇文献［5-10］结局数据均完整、无选择性报告研究结果、无其他偏倚来源，见表2。总体上，低偏倚风险研究占较大比例，偏倚风险不确定研究占较小比例，无高偏倚风险研究（见图2）。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

表2 纳入文献的偏倚风险评价Table 2 Risk assessment of bias of the involved literatures

2.3 Meta分析结果

2.3.1 早期神经功能改善率 2篇文献［5-6］报道了小剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者早期神经功能改善率，各文献间无统计学异质性（P=0.92，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，小剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者早期神经功能改善率比较，差异无统计学意义〔OR=1.45，95%CI（0.62，3.38），P=0.39〕。5篇文献［5-7，9-10］报道了中剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者早期神经功能改善率，各文献间有统计学异质性（P=0.07，I2=53%），采用随机效应模型进行Meta分析；结果显示，中剂量替奈普酶组患者早期神经功能改善率高于阿替普酶组，差异有统计学意义〔OR=2.27，95%CI（1.23，4.16），P=0.008〕。2篇文献［5，8］报道了大剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者早期神经功能改善率，各文献间无统计学异质性（P=0.78，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，大剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者早期神经功能改善率比较，差异无统计学意义〔OR=1.13，95%CI（0.89，1.44），P=0.30，见图 3〕。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

图2 纳入文献的偏倚风险评估Figure 2 Risk assessment of bias of the involved literatures

图3 替奈普酶组与阿替普酶组患者早期神经功能改善率比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of early neurological function improvement rate between tenecteplase group and alteplase group

2.3.2 ＞90 d神经功能恢复优异率 2篇文献［5-6］报道了小剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者＞90 d神经功能恢复优异率，各文献间无统计学异质性（P=0.58，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，小剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者＞90 d神经功能恢复优异率比较，差异无统计学意义〔OR=1.08，95%CI（0.51，2.29），P=0.85〕。5 篇文献［5-7，9-10］报道了中剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者＞90 d神经功能恢复优异率，各文献间无统计学异质性（P=0.67，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，中剂量替奈普酶组患者＞90 d神经功能恢复优异率高于阿替普酶组，差异有统计学意义〔OR=1.61，95%CI（1.11，2.34），P=0.01〕。2篇文献［5，8］报道了大剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者＞90 d神经功能恢复优异率，各文献间无统计学异质性（P=0.79，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，大剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者＞90 d神经功能恢复优异率比较，差异无统计学意义〔OR=1.08，95%CI（0.85，1.37），P=0.55，见图4〕。

2.3.3 ＞90 d神经功能恢复良好率 2篇文献［5-6］报道了小剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者神经功能恢复良好率，各文献间无统计学异质性（P=0.87，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，小剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者＞90 d神经功能恢复良好率比较，差异无统计学意义〔OR=1.78，95%CI（0.84，3.76），P=0.13〕。4篇 文 献［5-7，10］报道了中剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者＞90 d神经功能恢复良好率，各文献间有统计学异质性（P=0.09，I2=54%），采用随机效应模型进行Meta分析；结果显示，中剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者＞90 d神经功能恢复良好率比较，差异无统计学意义〔OR=1.72，95%CI（0.90，3.29），P=0.10〕。2篇文献［5，8］报道了大剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者＞90 d神经功能恢复良好率，各文献间无统计学异质性（P=0.60，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，大剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者＞90 d神经功能恢复良好率比较，差异无统计学意义〔OR=0.92，95%CI（0.70，1.21），P=0.57，见图5〕。

2.3.4 安全性

图4 替奈普酶组与阿替普酶组患者＞90 d神经功能恢复优异率比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of excellent recovery rate of neurological function over 90 days between tenecteplase group and alteplase group

图5 替奈普酶组与阿替普酶组患者＞90 d神经功能恢复良好率比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of good recovery rate of neurological function over 90 days between tenecteplase group and alteplase group

2.3.4.1 出血发生率 2篇文献［5-6］报道了小剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者出血发生率，各文献间无统计学异质性（P=0.69，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，小剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者出血发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.45，95%CI（0.14，1.42），P=0.17〕。5篇文献［5-7，9-10］报道了中剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者出血发生率，各文献间无统计学异质性（P=0.26，I2=24%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，中剂量替奈普酶组患者出血发生率低于阿替普酶组，差异有统计学意义〔OR=0.49，95%CI（0.28，0.87），P=0.02〕。2篇文献［5，8］报道了大剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者出血发生率，各文献间无统计学异质性（P=0.36，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，大剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者出血发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.99，95%CI（0.67，1.48），P=0.97，见图 6〕。

图6 替奈普酶组与阿替普酶组患者出血发生率比较的森林图Figure 6 Forest plot for comparison of incidence of hemorrhage between tenecteplase group and alteplase group

2.3.4.2 症状性颅内出血发生率 2篇文献［5-6］报道了小剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者症状性颅内出血发生率，各文献间无统计学异质性（P=0.98，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，小剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者症状性颅内出血发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.31，95%CI（0.05，2.07），P=0.23〕。5 篇文献［5-7，9-10］报道了中剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者症状性颅内出血发生率，各文献间无统计学异质性（P=0.85，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，中剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者症状性颅内出血发生率比较，差异无统计学意义〔OR=0.71，95%CI（0.28，1.80），P=0.47〕。2 篇文献［5，8］报道了大剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者症状性颅内出血发生率，各文献间无统计学异质性（P=0.21，I2=37%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，大剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者症状性颅内出血发生率比较，差异无统计学意义〔OR=1.38，95%CI（0.68，2.79），P=0.37，见图7〕。2.3.4.3 全因死亡率 2篇文献［5-6］报道了小剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者全因死亡率，各文献间无统计学异质性（P=0.18，I2=45%），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，小剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者全因死亡率比较，差异无统计学意义〔OR=0.41，95%CI（0.13，1.25），P=0.12〕。5篇文献［5-7，9-10］报道了中剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者全因死亡率，各文献间无统计学异质性（P=0.41，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，中剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者全因死亡率比较，差异无统计学意义〔OR=0.82，95%CI（0.50，1.34），P=0.42〕。2篇文献［5，8］报道了大剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者全因死亡率，各文献间无统计学异质性（P=0.36，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，大剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者全因死亡率比较，差异无统计学意义〔OR=1.02，95%CI（0.62，1.70），P=0.92，见图 8〕。

2.4 发表偏倚 绘制报道早期神经功能改善率文献的倒漏斗图，发现散点不完全对称，提示可能存在发表偏倚，见图9。

3 讨论

图7 替奈普酶组与阿替普酶组患者症状性颅内出血发生率比较的森林图Figure 7 Forest plot for comparison of incidence of symptomatic intracranial hemorrhage between tenecteplase group and alteplase group

图8 替奈普酶组与阿替普酶组患者全因死亡率比较的森林图Figure 8 Forest plot for comparison of all-cause mortality between tenecteplase group and alteplase group

AIS是由于脑动脉闭塞导致脑组织梗死，并伴随神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞损伤，是目前导致患者残疾和死亡的重要中枢神经系统血管事件，给患者家庭及社会带来沉重的负担，而早期静脉溶栓治疗对改善患者预后具有重要作用。

阿替普酶是目前唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的静脉溶栓药物，但其再通率低、颅内出血风险高及t1/2短需持续静脉滴注。替奈普酶是新型溶栓药物，与阿替普酶相比其t1/2更长，对纤溶酶原激活物抑制剂的抵抗力更强。NEPAL等［11］研究表明，替奈普酶治疗成本远低于阿替普酶，但收益高于阿替普酶。既往研究表明，替奈普酶治疗心肌梗死较阿替普酶更安全，闭塞血管再通时间更短［12］。但目前替奈普酶与阿替普酶治疗AIS的临床疗效及最佳使用剂量尚未明确。《2018 AHA/ASA急性缺血性脑卒中早期管理指南》指出，目前尚未证实单次静脉推注替奈普酶0.40 mg/kg的效果优于或不劣于阿替普酶，但对轻度神经功能障碍且不伴颅内大血管闭塞患者可考虑采用替奈普酶替代阿替普酶（推荐等级Ⅱb级，证据水平B-R）［13］。

图9 报道早期神经功能改善率文献的倒漏斗图Figure 9 Funnel plot analysis on literatures reported early neurological function improvement rate

本Meta分析结果显示，小剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者早期神经功能改善率、＞90 d神经功能恢复优异率、＞90 d神经功能恢复良好率、出血发生率、症状性颅内出血发生率及全因死亡率比较差异无统计学意义；中剂量替奈普酶组患者早期神经功能改善率、＞90 d神经功能恢复优异率高于阿替普酶组，出血发生率低于阿替普酶组，而中剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者＞90 d神经功能恢复良好率、症状性颅内出血发生率、全因死亡率比较差异无统计学意义；大剂量替奈普酶组与阿替普酶组患者早期神经功能改善率、＞90 d神经功能恢复优异率、＞90 d神经功能恢复良好率、出血发生率、症状性颅内出血发生率、全因死亡率比较差异无统计学意义，提示替奈普酶0.10 mg/kg、0.40 mg/kg治疗AIS的有效性及安全性与阿替普酶相似；与阿替普酶相比，替奈普酶0.25 mg/kg能有效改善AIS患者早期及＞90 d神经功能，降低出血发生率。

本Meta分析结果还显示，绘制早期神经功能改善率的文献可能存在发表偏倚。HALEY等［5］进行的替奈普酶Ⅱb期临床试验发现，采用替奈普酶0.40 mg/kg治疗者症状性颅内出血发生率最高，故提前终止试验；而采用替奈普酶0.10 mg/kg治疗者症状性颅内出血发生率最低。PARSONS等［6］研究结果显示，阿替普酶组患者平均治疗时间为2.7 h，替奈普酶组患者为3.1 h，故不能排除治疗时间差异对临床疗效产生影响。HUANG等［7］研究中替奈普酶组患者大血管梗死者所占比例高于替奈普酶组，缺血面积大于阿替普酶组，故替奈普酶组患者颅内出血发生风险更高。LOGALLO等［8］研究纳入的AIS患者症状轻微，故替奈普酶0.40 mg/kg导致出血发生风险增高可能被掩盖。乔雨林等［9］研究中存在基线资料不均衡，故可能对研究结果产生影响。而目前正在研究的有关替奈普酶治疗效果的临床试验包括TASTE试验［14］、ATTEST-2试验［15］、EXTEND-IA TNK Part 2试验［16］，相信其结果公布将为替奈普酶的临床应用再添新的证据。

现有文献证据表明，替奈普酶0.10 mg/kg、0.40 mg/kg治疗AIS的有效性及安全性与阿替普酶相似，而与阿替普酶相比，替奈普酶0.25 mg/kg能更有效地改善AIS患者早期及＞90 d神经功能，降低出血发生风险；但本Meta分析纳入文献数量较少，可能存在发表偏倚，故不同剂量阿替普酶与替奈普酶静脉溶栓治疗AIS的有效性及安全性仍有待更多随机对照研究进一步证实。