不同血压昼夜节律冠心病患者血浆同型半胱氨酸、血清脂蛋白相关磷脂酶A2水平变化及其与冠状动脉狭窄程度的关系研究

刘向阳，唐良秋，范文茂，李爱华，庞军刚，杨莉军，黄志航，冯应君

研究表明，血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平与冠心病严重程度有关［1］，是冠心病的危险因素之一［2-3］。笔者前期研究已证实冠心病患者血浆Hcy水平高于非冠心病患者［4］。脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，LP-PLA2）是新型血管特异性炎性因子，也是预测和评估冠心病风险的独立因素，与冠心病患者预后相关［5-6］。国内研究结果证实，血浆Hcy水平与高血压患者血压昼夜节律及血清LP-PLA2水平有关［7-8］，但血浆Hcy、血清LPPLA2水平与冠心病患者血压昼夜节律及冠状动脉狭窄程度的相关性鲜有报道。本研究旨在分析不同血压昼夜节律冠心病患者血浆Hcy、血清LP-PLA2水平变化，并探讨其与冠状动脉狭窄程度的关系，现报道如下。

本文创新点：

研究表明，血压昼夜节律减弱或消失与心血管疾病发生密切相关；同型半胱氨酸（Hcy）和脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）均为冠心病的独立影响因素，但目前Hcy和LP-PLA2与冠心病患者血压昼夜节律的相关性鲜有报道。本研究旨在分析不同血压昼夜节律冠心病患者血浆Hcy、血清LP-PLA2水平变化，并探讨其与冠状动脉狭窄程度的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年4月—2018年8月粤北人民医院心内科收治的冠心病患者252例，均符合冠心病的诊断标准（冠状动脉狭窄率≥50%），并经冠状动脉造影或心脏CT血管造影检查确诊［9］。排除标准：入选前3个月内服用叶酸制品和/或B族维生素类制品者；合并急慢性感染性疾病、恶性肿瘤者；纽约心脏病协会分级Ⅲ级或Ⅳ级者；伴有甲状腺功能低下、中重度肝肾功能不全者。按照血压昼夜节律将所有患者分为A组58例（杓形血压）、B组130例（非杓形血压）、C组64例（反杓形血压）。本研究经粤北人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 观察指标

1.2.1 一般资料 收集3组患者一般资料，包括性别、年龄、体质指数（BMI）（BMI=身高/体质量2）。

1.2.2 实验室检查指标 3组患者均于入院后次日抽取晨起空腹静脉血5 ml，检测糖化血红蛋白（HbA1c）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白A（ApoA）、载脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白（a）〔Lp（a）〕；另取含乙二胺四乙酸抗凝管2支，各贮血4 ml，其中1支抗凝管以3 000 r/min离心10 min（离心半径10 cm），留取血浆，采用循环酶法检测血浆Hcy水平，试剂盒由武汉生之源生物科技有限公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作；另一抗凝管以3 500 r/min离心10 min（离心半径10 cm），留取血清，采用免疫增强比浊法检测血清Lp-PLA2水平，试剂盒购自南京诺尔曼生物技术有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.3 血压昼夜节律 3组患者均采用北京迪姆软件DMS-ABP型动态血压记录仪进行24 h动态血压监测（ABPM），日间（6∶00～22∶00）每隔30 min监测1次，夜间（23∶00～次日 5∶00）每隔 60 min监测 1次，要求测量有效率＞85%。取昼夜收缩压及舒张压下降率为血压昼夜节律，10%≤血压昼夜节律＜20%为杓形血压，即血压昼夜节律正常；0≤血压昼夜节律＜10%为非杓形血压；血压昼夜节律＜0为反杓形血压。

1.2.4 冠状动脉狭窄程度 采用Gensini积分评估3组患者冠状动脉狭窄程度，血管狭窄率＜25%计1分，25%～49% 计 2分，50%～74% 计 4分，75%～89% 计8分，90%～99%计16分，100%计32分；左主干狭窄×5.0，左前降支近段狭窄×2.5，左前降支中段狭窄×1.5，第一对角支狭窄×1.0，第二对角支狭窄×0.5，左回旋支近段狭窄×2.5，左回旋支远端、后降支、后侧支狭窄均×1.0，右冠状动脉近段、中段、远段及后降支狭窄均×1.0；血管狭窄率评分乘以冠状动脉分支狭窄系数后相加即为Gensini积分［10］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（x± s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；实验室检查指标与冠心病患者血压昼夜节律的相关性分析采用Spearman秩相关分析及多元线性回归分析，实验室检查指标、血压昼夜节律与冠心病患者Gensini积分的相关性分析采用Pearson相关分析及多元线性回归分析，自变量选取采用逐步回归法（α入=0.05，α出=0.10）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者一般资料、实验室检查指标、Gensini积分比较 3组患者性别、年龄、BMI、HbA1c、hs-CRP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB、Lp（a）、血浆Hcy水平、Gensini积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3组患者血清LP-PLA2水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；C组患者血清LP-PLA2水平高于A、B组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 实验室检查指标与冠心病患者血压昼夜节律的相关性分析及多元线性回归分析 血浆Hcy水平未进入多元线性回归模型。Pearson相关分析结果显示，ApoA与冠心病患者血压昼夜节律无直线相关关系（rs=-0.13，P=0.10，见图1），血清LP-PLA2水平与冠心病患者血压昼夜节律呈正相关（r=0.26，P=0.01，见图2）；以血压昼夜节律（y）为因变量（赋值：反杓形血压=1，非杓形血压=2，杓形血压=3），最终ApoA（X1）、血清LP-PLA2水平（X2）进行多元线性回归模型，得出回归方程y=1.982-0.07X1+0.18X2，血清LP-PLA2水平与冠心病患者血压昼夜节律呈正相关〔β=0.001，SE=0.000，β'=0.177，t=2.708，P=0.010〕。

表1 3组患者一般资料、实验室检查指标、Gensini积分比较Table 1 Comparison of general information，laboratory examination results and Gensini score in the three groups

图1 ApoA与冠心病患者血压昼夜节律相关性的散点图Figure 1 Scatter plot for correlation between ApoA and circadian rhythm of blood pressure in patients with coronary heart disease

图2 血清LP-PLA2水平与冠心病患者血压昼夜节律相关性的散点图Figure 2 Scatter plot for correlation between serum LP-PLA2 level and circadian rhythm of blood pressure in patients with coronary heart disease

2.3 实验室检查指标、血压昼夜节律与冠心病患者Gensini积分的相关性分析及多元线性回归分析 血压昼夜节律未进入多元线性回归模型。Pearson相关分析结果显示，血清LP-PLA2水平与冠心病患者Gensini积分呈正相关（r=0.03，P＜0.001，见图3），TG与冠心病患者Gensini积分呈负相关（r=-0.19，P=0.02，见图4），年龄、hs-CRP、Lp（a）与冠心病患者Gensini积分无直线相关关系（r值分别为0.14、-0.13、0.14，P值 分 别 为 0.08、0.10、0.10）； 以 Gensini积 分 为因变量（y），最终年龄（X1）、TG（X2）、hs-CRP（X3）、Lp（a）（X4）、血清LP-PLA2水平（X5）进入多元线性回归模型，得出回归方程y=1.273+0.10X1-0.42X2+0.002X3+0.05X4+0.20X5， 血 清LP-PLA2水平与冠心病患者Gensini积分呈正相关〔β=0.001，SE=0.000，β'=0.201，t=2.736，P=0.007〕。

图3 血清LP-PLA2水平与冠心病患者Gensini积分相关性的散点图Figure 3 Scatter plot for correlation between serum LP-PLA2 level and Gensini score in patients with coronary heart disease

图4 TG与冠心病患者Gensini积分相关性的散点图Figure 4 Scatter plot for correlation between TG and Gensini score in patients with coronary heart disease

3 讨论

冠心病指多种原因引起冠状动脉粥样硬化斑块形成或破裂导致的冠状动脉狭窄或闭塞。Hcy可使血小板内前列腺素合成增加［11］，还可激活血小板内皮生长因子，间接导致血管内皮细胞功能损伤，引起动脉粥样硬化，增强血小板功能，促进血栓形成［12-13］；LP-PLA2主要由肥大细胞、泡沫细胞、T淋巴细胞等炎性细胞共同作用并在动脉粥样硬化斑块及肝脏中合成［14］，其进入血液循环后可通过多种途径促进动脉粥样硬化斑块形成［15-16］，粥样硬化斑块增大到一定程度或在某些诱因下破裂可导致炎性细胞释放出更多LP-PLA2［17-18］，进而造成斑块不稳定或血栓形成，诱发心血管事件。健康者白昼血压较高而夜间血压较低，目前临床主要以夜间血压下降幅度判断血压昼夜波动情况，非杓形血压和反杓形血压为血压昼夜节律异常表现［19］。MANCIA等［20］研究表明，血压变异异常可导致血管顺应性降低，血管内皮细胞功能损伤，进而导致动脉粥样硬化。

本研究结果显示，C组患者血清LP-PLA2水平高于A、B组，说明伴有反杓形血压的冠心病患者血清LP-PLA2水平高于伴有杓形血压、非杓形血压的冠心病患者；多元线性回归分析结果显示，血清LP-PLA2水平与冠心病患者血压昼夜节律及Gensini积分呈正相关，提示血清LP-PLA2水平与冠心病患者血压昼夜节律及Gensini积分独立相关，临床除直接采用药物调节冠心病患者血压昼夜节律及缓解冠状动脉狭窄程度外，还可以通过间接降低血清LP-PLA2水平而达到治疗目的。血清LP-PLA2水平降低后炎性反应及其促动脉粥样硬化作用被弱化，进而延缓血管重塑，改善血管顺应性，使血压昼夜节律趋于正常。

本研究并未发现血浆Hcy水平与冠心病患者血压昼夜节律及冠状动脉狭窄程度呈直线相关关系，与LIU 等［1］、李妍妍［7］、齐宏等［8］研究结论不一致，分析其原因可能如下：（1）样本量不同；（2）本研究纳入患者包括行支架植入术者，该类患者冠状动脉狭窄程度已明显改善。因此，血浆Hcy水平与冠心病患者血压昼夜节律及冠状动脉狭窄程度的关系仍需进一步研究证实。同时本研究还发现血压昼夜节律与冠心病患者Gensini积分无直线相关关系，与杨礼文等［19］研究结果不一致，分析其原因可能与研究对象不同有关，本研究入选对象为冠心病患者，杨礼文等［19］研究入选对象为冠心病合并高血压患者。因此，血压昼夜节律与冠心病患者冠状动脉狭窄程度的关系仍需进一步研究证实。

综上所述，伴有反杓形血压的冠心病患者血清LPPLA2水平高于伴有非杓形、杓形血压的冠心病患者，血清LP-PLA2水平与冠心病患者血压昼夜节律及冠状动脉狭窄程度呈正相关；血浆Hcy水平与冠心病患者血压昼夜节律、冠状动脉狭窄程度无直线相关关系，而血压昼夜节律与冠心病患者冠状动脉狭窄程度也无直线相关关系，临床可通过检测血清LP-PLA2水平而初步评估冠心病患者血压昼夜节律及冠状动脉狭窄程度；但由于本研究纳入的冠心病患者不完全是初诊患者且未根据血压进行分层，因此结果结论仍需大样本量研究进一步验证。

作者贡献：刘向阳、唐良秋进行试验设计与实施；范文茂负责可行性分析；刘向阳、冯应君负责数据采集；刘向阳、李爱华、庞军刚、杨莉军、黄志航负责病例入选；刘向阳负责数据整理、撰写论文及结果分析解释；唐良秋进行文章质量控制，对文章整体负责。

本文无利益冲突。