实体肿瘤的血管靶向免疫治疗

欧鹏程 陈军

近年来，肝细胞癌(HCC)的射频和微波消融等局部治疗快速发展。其中经动脉化疗栓塞(TACE)具有规避全身毒性、将化疗药物直接靶向定位于肿瘤的特性，但也有一定的局限性，TACE尽管能够栓塞局部小血管，使小肿瘤得到了治疗，但还是会遗漏相邻微小转移灶。栓塞引起的缺血，使肿瘤细胞 “饥饿”，但也限制了药物转运到原发肿瘤和微小转移灶。因此，需要一种技术能将化疗药物输送至特定区域，如整个肝脏或某个肝脏节段，同时维持体内其他器官的低浓度水平。早在一个多世纪前就有人提出过靶向药物治疗，在过去的10年中，药物递送系统(DDS，如脂质体)逐步进入医学实践和临床试验。这些DDS，包括针对目标分子的亲和配体(如抗体)，有助于药物在特定部位累积并在亚细胞群定位。

DDS的一个天然靶标是排列于血管内的单层内皮细胞，这些细胞在疾病的发展中发挥重要作用，如控制血压、血管穿透性、炎症和免疫反应等。通过血流将抗体和DDS大量运送至内皮细胞，再经共同选择跨内皮途径将药物透过血管壁输送到血管外靶点。因此，干预内皮细胞的治疗非常有效，如脓毒性休克中治疗全身性血管功能障碍。非常重要且具挑战性的是，在疾病治疗过程中，如何将药物靶向至特定血管床及不同类型或区域的血管内皮细胞以达到局部治疗的目的。为了实现这个目的，最常见的方案是使用针对内皮细胞的抗体(“血管靶向免疫”)。

在不同器官、不同类型的脉管系统和不同的病理状态中，内皮细胞具有不同的特征。一些内皮“决定簇”在静息和异常脉管系统中的不同区域富集。血管床抗体的特异性决定了药物靶向特定器官的脉管系统。另一种方法是通过血流动力学，一些决定性因子在所有内皮细胞中具有相似的表达水平，靶向这些泛内皮细胞部位的DDS,如血小板内皮细胞黏附因子抗体(PECAM-1)、抗角蛋白抗体(a.k.a.)、CD31抗体等，首先到达肺积聚[1]。一是因为肺内含有体内20%～25%的内皮细胞表达分子；二是在心室收缩期间，从心脏射出超过50%的血液灌注在肺部。

本世纪初，发现了泛内皮细胞决定因子一种新的作用，即优先靶向肺外器官。通过从静脉导管切换到动脉导管，供给靶向血管床，使下游器官产生摄取的“首过效应”，类似于肺部从第一次静脉注射后获益。针对PECAM-1的动脉导管给予DDS，能够将药物递送至特定器官的内皮细胞，如脑、肠系膜和心脏中。这种方法可用于短暂的局部干预，例如保护内皮细胞免受移植性缺血[2]。

肝脏主要通过库普弗细胞和肝窦内皮细胞摄入。铁蛋白作为金属的天然运输载体，可以作为很多药物的载体，铁蛋白纳米颗粒具有显著的稳定性的特征，其化学修饰后的纳米载体平台，能够应用到很多疾病的治疗中[3]。然而，如HCC肿瘤及脉管系统等，其他肝脏靶点的DDS难以达到。Winkler等在肝动脉中使用动脉导管靶向治疗肝脏肿瘤，也是第一次尝试定义目标密度、配体亲和力、结合动力学和灌注速率，即“内皮抗体捕获”。作者通过局部血管系统证明了循环配体的耗竭，配体水平越接近饱和，内皮捕获的效果越差(即脱靶效应的概率越高)。这些发现有待在动物模型和人体中进一步验证。

由于动脉导管在临床中可行，因此，必须明确DDS规格并权衡其利弊。DDS以上问题得到解决，才有可能进行更重要的后续相关研究：(1)与之前使用泛内皮决定因素的动脉导管研究相比，需了解它们如何获得更高的结合百分率(ID)；(2)必须研究血管靶向药物的器官内分布；如抗体结合哪些内皮亚型和区域，例如HCC的微循环由内皮组成，而不具有肝窦的特性[4]；(3)为了实现临床转化，与TACE相比，应验证血管靶向免疫能在整个肝脏中实现更好的分布；(4)对于与纳米载体缀合的给定配体，可以确定其肝摄取是如何受配体化合价、大小、形状、弹性、药代动力学和DDS等相关参数的影响[5]。最具挑战性的目标是在亚微米水平的分辨率下，实时成像组织和载体与药物的细胞定位，这可能会发现其作用的完整机制。

这种机制研究将进一步优化DDS，使靶向治疗最终能用于临床，并实现由Ehrlich提出的“魔法子弹”和恶性肿瘤(如HCC)局部药物治疗的梦想。总而言之，HCC治疗将再一次引领其他癌症治疗的发展。