对DILI指南修订的进一步考虑

于乐成

一、在收集受试者数据和应用图表工具分析DILI方面如何做得更好

2002年3月，Ted Guo和John R. Senior共同推出了“药物诱导性严重肝毒性评估工具”(evaluation of Drug-Induced Serious Hepatotoxicity，eDISH)，其目的在于帮助医学评论人员(medical reviewers)从待批准上市新药的临床试验海量数据中快速筛选所需的信息。

eDISH的推理过程在于以Hyman J Zimmerman(Hy Zimmerman)提出的海氏法则(Hy′s law)为基础。Hy Zimmerman先生一直未能描述他是如何判断严重肝损伤很可能是由药物引起的，而实际上这个问题迄今依然没有得到很好的解决。

eDISH方案可能是迈向正确方向的重要一步，但需要进行改良，从而使之具有公开的可及性。为此需要对eDISH进行更好的应用说明，包括如何更好地准备关于患者数据的陈述，以及如何对eDISH的格式进行某些适当的改变以改善可视化效果等。

二、临床试验中生物样本收集的价值

Kullak-Ublick教授对临床试验中生物样本收集的重要性和面临的问题进行了重点介绍。当新药研制由临床前阶段向Ⅰ～Ⅲ期临床试验过渡时，随着暴露于新药的患者数量的增多，临床上出现罕见药物不良反应的可能性也随之增大。新药在临床前研究阶段和早期临床研究阶段可能并不显示任何肝毒性征兆，而在晚期研究阶段仅少数明显的肝毒性病例即可导致研发过程终止。

随着对DILI发病机制了解的增多，检测新的生物标志物可能有助于评估药物引起肝损伤的风险，或在初次诊断后对不良反应的临床进程进行预测。如果这些新标志物并未得到监管机构的授权，则临床试验发起者可能并不愿意检测这些新标志物，以免产生难以解释的数据。相反，如果新标志物的有效性未能得到诸如临床试验的设计良好的队列研究的验证，则对这些生物标志物意义的评估也是很困难的。

除了安全性生物标志物外，疗效标志物(例如对非酒精性脂肪性肝炎而言)的分析也需要来自患者的大量生物样品。生物样本的存贮面临很多后勤保障问题及需要昂贵的费用，因此每一份样品的存储都应当有合适的理由。由欧盟创新药物计划(European Union’s Innovative Medicines Initiative，IMI)资助的相关合作组织是目前世界上在生物医药领域最大的公私合作伙伴关系，可为学术组织和企业提供长期的生物样品存贮服务。

全基因组关联研究(GWAS)、微小RNA组(miRNome)、代谢组(metabolome)和蛋白组(proteome)等各种组学研究有助于鉴定新的生物标志物和药物靶标。例如，在凝血酶抑制剂希美加群引起的DILI中，集落刺激因子-1受体(CSF1-R)被鉴定为DILI相关代谢物。氟吡汀是1984年在德国批准上市、曾用于1 200万以上患者的一种中枢作用性非阿片类止痛剂；新近研究发现，在氟吡汀所致严重DILI患者中，CSF1-R(也称MCSFR1)水平显著升高。在报告600例氟吡汀相关DILI后(其中49例肝衰竭、15例肝移植或死亡)，氟吡汀于2018年被EMA撤市。由于MCSFR1提示巨噬细胞活化和免疫激活，因此这一指标有助于真正的特异质型DILI与扑热息痛等引起的固有型DILI等Hy’s法则病例的鉴别，而这两种类型的DILI不可能依赖ALT和TBil等单一生化指标加以区分。

三、从专家顾问的角度看临床试验中DILI风险的评估和处理

Watkins教授指出，监管部门对为药企提供咨询的学术机构肝病学家的态度已随时间而改变。在1990年代早期举行的FDA咨询委员会会议上，学术机构肝病学家提出的因果关系评估方法被排斥。但在当前，学术机构肝病学家提出的DILI因果关系评估法似已得到监管部门高度重视。这种态度的改变可能折射出DILI越来越成为一个学术领域，而这又可能部分是由美国DILI网络(DILIN)和其他国际DILI网络所推动的。最为重要的是，监管部门对学术机构肝病学家观点的接受有助于来自制药工业、学术机构、FDA和其他管理实体的科学家汇聚一堂，形成一个相互信任的团体。

他克林在当时是一种很有前景的治疗阿尔茨海默病的药物，但其引起的DILI频频得到警报。然而，所报告的他克林肝毒性病例都是无症状性的，甚至某些病例在血清ALT显著升高达20 ULN左右时仍能在继续治疗时恢复正常。他克林目前仍是机体对药物的肝毒性产生“适应(adaptation)”的典型例证，这种“适应”现象已引起重视但又常常被忽视。此外，在临床试验中，肝脏不良事件的报告往往难以真实衡量药物的肝脏安全性，例如新近发表的有关TAK875肝毒性事件。又如在临床III期试验的晚期或药物上市后，肝脏不良事件因果关系评估方法的准确性可通过在临床试验数据库中精细检索“DILI特征”的信息而得到显著改善，例如托伐普坦的肝毒性问题。

总之，学术机构的肝病学家在帮助制药工业的科学家和监管者评估新药的肝毒性和设计具有更高肝脏安全性的药物方面所起的作用越来越大。

四、FDA药物评估和研究中心(CDER)观点

Temple教授代表CDER阐述了FDA针对新的患者人群和药物种类的DILI指南。他指出， 在探究药物潜在的严重肝毒性时，FDA指南之所以重点关注没有基础肝病的患者，是因为肝细胞损伤(氨基转移酶升高+肝细胞损伤所致的胆红素升高)是识别严重肝毒性的重要证据。在这种情况下，如果胆红素水平升高2倍正常上限值(ULN)以上，则提示在没有其他肝病影响的情况下肝脏功能约损失一半。据此可预测至少10%的患者出现致命性后果，这其实就是基于Hy Zimmerman教授提出的海氏法则。他克林、肝素、他汀类等药物可引起仅有氨基转移酶升高而不伴胆红素水平升高的肝细胞损伤，通常不会引起致命性后果，这与出现肝细胞性黄疸的情况明显不同。

导致胆红素水平升高的基础肝病可能会给人们带来错误的肝损伤严重程度的印象，误认为药物具有潜在的致命性肝毒性。识别严重肝毒性信号具有重要价值。肝毒性是导致异烟酰异丙肼、替尼酸、苯恶洛芬、溴芬酸、曲伐沙星(受限制但未撤市)、曲格列酮、匹莫林等药物撤市的最重要的单一原因。地来洛尔、希美加群和昔布类非甾体解热镇痛药物lumericoxib这3种药物曾在欧洲批准上市，但因观察到肝毒性而退市；而在美国则一直未获准上市。