肝癌系统治疗的临床终点

巴桃桃 高沿航

2008年，国际专家小组发表了有关肝癌临床试验终点设计与选择的指南[1]。同年，开创性的SHARP试验结果公布，通过明确的证据表明索拉非尼可以提高晚期肝癌患者的存活率[2]。该试验建立了护理标准并明确阐述了试验设计的相关原则，其中重要之处在于选择Child-Pugh A的肝功能代偿性良好的肝癌患者作为试验对象。随后的临床实践证明，使用索拉非尼治疗肝功能Child-Pugh B和C的患者，存活率非常低。这一事实强调了肝功能状态在受试患者的选择中至关重要。选择肝功能代偿性好的肝病患者，可避免指南中所指出的将慢性肝病死亡风险与无进展生存期(PFS)作为终点相混淆。对于Ⅱ期试验，根据影像学进展定义的疾病进展时间(TTP)支持PFS，这是一个组合肝病进展和死亡定义的复合终点。总体生存率(OS)被推荐为Ⅲ期试验的适当终点。在既往的两年中，肝癌药物治疗取得显著进展，美国食品和药物管理局(FDA)批准了5种新药，其中4个为二线药物，总体生存率数据来源于序贯接受2种药物治疗超过2年的患者。

Ⅲ期试验的合适终点不仅是肝癌，也是其他肿瘤所面临的共同关键问题。虽然OS有重要的临床意义，但需要长期随访的大型试验，并易被交叉或进展后治疗所混淆。使用替代终点有可能克服这些限制，但需要仔细验证，且替代终点应具备与最终终点紧密一致，并有预测临床结果的净效应。值得注意的是，PFS作为替代终点已被证明可随着肝癌类型、药物种类以及治疗途径的不同而变化。Llovet等分析了21项随机、III期、系统性治疗试验的水平数据，其中12项为一线治疗，9项为二线治疗。所有研究的主要终点均为OS, 2项一线试验和3项二线试验均符合OS。PFS和TTP在16项试验中为次要终点，11项研究同时报道了PFS和TTP。PFS与TTP的相关性极高(R=0.99)，PFS和TTP与OS均有中度相关性(R=0.84, 0.83)。对于PFS，阈值危险度(HR)≤0.6作为预测生存率的最小代用指标。根据线性回归方程，预测PFSHR为0.6,OSHR为0.83。充分理解PFS和OS之间的关系能够提供大量有用信息。但在广泛采用PFS之前，仍需注意以下几点：首先，阳性试验比例较低，5项阳性试验中仅有3项报道PFS，且均为二线试验。在SHARP和亚太地区的一线临床试验中没有报道PFS，但根据TTP和PFS之间的密切相关性，使用TTP对PFS进行了估算。其次，REFLECT试验达到了关于OS非劣效性试验的主要终点，而PFS作为其替代终点的作用尚不清楚。最后，到目前为止，所有的试验都对酪氨酸激酶抑制剂进行了评估，PFS作为OS替代终点在免疫治疗试验中的性能还有待确定。最近对免疫治疗随机试验的分析表明，PFS和OS之间存在微弱的相关性[3]。我们期待钠武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)在HCC治疗中一线和二线随机试验结果，以及提供关于PFS作为替代终点的数据。

成功获得FDA批准通常意味着相对“积极的”或“成功的”试验结果，实际却不尽然。近期的一项分析显示，在2002年至2014年FDA批准的71种抗癌药物中，有近50%不符合美国临床肿瘤学会为“对患者有临床意义”制定的标准，OS改善的中位数小于10周。使用“认可”和其他“硬性”终点作为衡量试验成功的标准，会降低生活质量和药物毒性等具有重要价值结果的意义。对于晚期HCC患者，改善生活质量是治疗的关键目标之一，但在HCC临床药物试验评价中尚未得到充分体现[4]。根据“临床效益”标准对新药进行排名和评估的同时应考虑到生活质量、药物毒性以及生存效益，这也将成为未来的研究方向。

应答率也被考虑作为潜在的替代终点。使用传统的RECIST标准对索拉非尼的低应答率报道似乎限制了将应答率作为晚期HCC患者药物活性信号的实用性，因此促使改良RECIST (mRECIST)的开发，成为测量动脉期强化肿瘤的指标[5]。在本文所涉及的21个临床试验中，有5项研究报道了mRECIST，这类报道使得交叉试验较具挑战性。此外，mRECIST似乎有更强的主观性，导致了大量操作者的依赖性，这一点在REFLECT试验中得到了证明。在该试验中，分中心研究者根据mRECIST结果报道钠武单抗的部分应答率为23%，而研究最终报道为38%。mRECIST和RECIST 1.1均可作为OS预测因子，根据有限数据对两者进行比较，与RECIST 1.1相比，mRECIST并无更多优势。随着肝细胞癌免疫治疗的出现，使用传统的RECIST 1.1可以获得显著的应答，这些应答可以转化为生存率，RECIST 1.1和mRECIST的应答率之间的差异不显著[6]。在KEYNOTE-224试验中，RECIST 1.1和mRECIST对pembrolziumab的总有效率分别为17%和15%；在阿特珠单抗和贝伐单抗的Ib期研究中，总有效率分别为27%和34%[7]。鉴于目前的证据，对于HCC系统治疗的定制反应标准，目前还没有一个令人信服的支持数据。在证明mRECIST优于RECIST 1.1而被作为OS的替代终点之前，临床试验还应报道RECIST 1.1，以确保一致性并支持交叉试验的相互比较。

现阶段，索拉非尼仍然是晚期HCC的标准一线治疗。既往临床试验所积累的经验与教训为未来试验设计提供了帮助和指导，进一步对替代终点进行验证将是提高HCC药物开发效率和降低药物开发成本的关键所在。与此同时，目前正在进行的一些试验已经选择使用所谓的“共同主要终点”，包括OS与PFS或OS与应答率等，这些改进将有助于未来进一步探究上述治疗终点之间的关联。