微波消融术联合斑蝥酸钠维生素B6注射液治疗原发性肝癌的疗效观察

梁栋 胡静 王全楚

原发性肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是常见的消化系统恶性肿瘤，在我国的发病率和死亡率不断上升[1]。微波消融术(Microwave ablation，MWA)具有操作简单、创伤小、疗效确切等优点，已成为治疗HCC的常用方法[2]。但单纯行MWA治疗，效果有限，本研究采用MWA联合斑蝥酸钠维生素B6注射液治疗HCC，观察其临床疗效。

资料与方法

一、一般资料

选取2013年5月至2016年2月中国人民解放军第一五三中心医院收治的HCC患者。病例纳入标准：(1)所有患者符合HCC诊断标准[3]，且经过MRI、CT、超声、甲胎蛋白检测等辅助手段确诊； (2) 所有患者术前未接受介入治疗、化学治疗及放射治疗等。(3)肝功能Child-pugh分级标准A、B级者。排除标准：(1)弥漫型肝癌患者；(2) 存在出血、感染的患者；(3) 存在肝性脑病的患者；(4) 肾功能严重损害患者；(5) 严重心、脑血管疾病患者；( 6) 有微波消融和手术禁忌证的患者。共纳入原发性肝癌患者84例，按照随机数字表法将其分为观察组与对照组，每组42例。观察组：男26例，女 16例；年龄32～71岁，平均( 51.7±7.6) 岁；单发病灶32例，多发病灶10例；肝功能分级：A级11例，B 级31例。对照组：男30例，女 12例; 年龄 36～75 岁，平均( 54.4±8.1) 岁；单发病灶29例，多发病灶13例；肝功能分级：A级7例，B 级35例。两组患者的性别、年龄、病灶类型及肝功能分级比较差异无统计学意义(P>0.05) 。所有患者及其家属于治疗前均签署知情同意书。

二、治疗方法

两组均采用MWA治疗。主要仪器设备：南京亿高公司生产的ECO-100 型多功能微波治疗仪，飞利浦ClearVue350彩色超声诊断仪。具体方法：术前常规禁食禁水。在彩超下扫查全肝进行肿瘤定位，确定肿瘤在肝内的位置、形状、大小、数量及与周围组织的关系，以及是否存在压迫、转移等。在消毒、局麻后，选取合适的体位，在超声引导下根据预设的穿刺路径进行穿刺进入瘤体，确保微波针发热点在病灶中央。治疗功率及时间根据肿瘤大小及周围组织情况具体制定，肿瘤直径小于5 cm者使用单支消融针，功率60～70 W，时间500～700 s；肿瘤直径大于5 cm者使用两支消融针，功率60～70 W，时间700～900 s，应确保热凝范围超出瘤体边缘至少1 cm以上。消融结束，对局部穿刺点按压10 min，再次检查有无出血、胆瘘等。整个手术过程给予心电图检测、吸氧，术后均适当给予保肝、抗感染及对症治疗。观察组在行MWA后给予给予斑蝥酸钠维生素B6注射液(贵州柏强制药有限公司)30 mL+0.9%氯化钠注射液250 mL 静滴 1次/d，连续使用4周。

三、疗效评定标准

术后1个月时，采用改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)对两组疗效进行评价[4]。(1)完全缓解(CR)：肿瘤已完全坏死，且腹部CT复查显示全部病灶动脉期增强显影消失；(2)部分缓解(PR)：仅部分坏死，病灶直径总和缩小程度×30%；(3)进展(PD)：出现新发病灶，或病灶直径增大幅度×20%；(4)稳定(SD)：病灶增大程度未达PD，缩小又未达PR水平。总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

四、观察指标

(1)于术前1周内、术后1个月检测两组患者谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、白细胞数(WBC)；(2)于术前1周内、术后1个月检测两组患者甲胎蛋白(AFP)、血管内皮生长因子(VEGF)；(3)观察两组患者近期疗效。

五、 统计学方法

结 果

一、两组治疗前后ALT、AST、WBC变化情况

两组治疗前ALT、AST水平均无明显差异(P>0.05)，两组治疗后ALT、AST水平较治疗前明显下降(P<0.05)，且观察组下幅度明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后WBC升高(P<0.05)，且明显高于对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后ALT、AST、WBC变化情况(±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

二、两组治疗前后AFP、VEGF变化情况

两组治疗前AFP、VEGF水平均无明显差异(P>0.05)，两组治疗后AFP、VEGF水平较治疗前明显下降(P<0.05)，且观察组下幅度明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后AFP、VEGF变化情况(±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

三、两组近期疗效比较情况

术后1个月后，观察组与对照组治疗的总有效率分别为76.2%、59.5%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

讨 论

目前手术切除仍然是治疗HCC的主要方法[5]，但由于其起病隐匿、进展迅速、恶性程度高，多数患者在确诊时已无法进行手术治疗，仅能采用综合性治疗手段以延缓或终止病情进展[6-7]。近年来，MWA治疗HCC取得重大进展，已在临床上广泛应用。MWA主要通过高频交变微波使肝组织内离子及分子相互碰撞，高速旋转，在较短时间内产生超过70℃高温，促使肿瘤组织凝固，产生不可逆损伤，达到灭活或损毁肿瘤的目的，亦可阻塞肿瘤供应血管，加快其缺血坏死，避免肿瘤浸润、转移[8]。有Meta分析研究表明[9]，MWA可提高化疗药在机体内的浓度高达3倍以上，还可以提高肿瘤血管的通透性，促进药物向肿瘤细胞渗透，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，进而提高疗效。MWA热效应高，热场分布均匀，温度稳定，可完全灭活肿瘤原位，最大限度减少对正常肝组织的损伤[10]。与其他微创治疗手段相比，MWA加热速度快，组织凝固可靠，且止血彻底，操作更为简单[11]。Veltri等报道表明[12]，MWA用于治疗直径不超过3cm的HCC疗效明显，可达到局部完全消融肿瘤组织，其疗效可与外科手术媲美。对于直径超过5 cm的HCC，可采用多方位、多点组合消融，亦有明显的疗效[13]。AFP作为最常用的HCC标志物，已成为评估患者病情、治疗效果及预后的一个独立因子[14]。HCC是一种新生血管依赖性肿瘤，而VEGF是机体内特异性最高的一种血管生长因子，其可作用于血管内皮细胞，促进肿瘤细胞的发展和转移[6]，故监测VEGF亦有重要意义。对照组治疗后ALT、AST、AFP、VEGF均明显下降，提示MWA治疗HCC疗效显著。

斑蝥酸钠维是从斑蝥体内提取的一种单萜烯类的物质[15]，药理研究表明[16]，它能进入肝癌细胞的核及核仁，抑制癌细胞内DNA和RNA含量及前体的渗入，作用于癌细胞的核酸代谢，继而使癌细胞形态及功能发生改变，发生凋亡，杀死癌细胞。据杨尚君等报道[17]，斑蝥酸钠可明显抑制HepG2细胞S期DNA合成，诱导G2/M期阻滞，干扰细胞有丝分裂，抑制肿瘤细胞的增殖，能产生明显的抗肿瘤作用。魏素菊等研究表明[18]，斑蝥酸钠通过抑制生成趋化因子白细胞介素-8，抑制肿瘤血管生成，从而减少肿瘤的转移和复发。此外，斑蝥酸钠还有免疫调节的作用，它能刺激巨噬细胞、多核细胞、淋巴细胞等免疫细胞产生白细胞介素，提高机体免疫力[19]；同时，其可刺激骨髓造血系统，缩短白细胞成熟释放时间，升高白细胞[20]。观察组治疗后ALT、AST、AFP、VEGF均明显低于对照组，且白细胞有明显升高，近期疗效较好，与以上报道基本一致。

综上所述，MWA联合斑蝥酸钠维生素B6注射液治疗HCC可明显改善肝功能，抑制肿瘤生长，升高白细胞，近期疗效显著。

表3 两组近期临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，P<0.05