双环醇对慢性乙型肝炎合并脂肪肝长期抗病毒后生物化学应答不佳的干预效果

杨汉青 张天挺 孙海荣

慢性乙型肝炎由乙型肝炎病毒持续感染致病，属全球性疾病，呈世界性流行，约18%～27%的慢性乙型肝炎患者往往会合并非酒精性脂肪肝[1]。目前临床上该病主要以抗病毒治疗为主，部分慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者经长期抗病毒生物化学应答不佳[2]。双环醇属国家Ⅰ类抗肝炎新药，具有明显的抗脂质过氧化作用及护肝作用。本研究旨在明确慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者长期抗病毒后生物化学应答不佳后加用双环醇干预的疗效，为临床治疗提供可参考依据。

资料与方法

一、 一般资料

2015年1月至2018年1月淮安市第四人民医院收治的慢性乙型肝炎并脂肪肝患者100例，均对本研究知情，且签署知情同意书，获我院医学伦理委员会批准。纳入标注：(1)参照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[3]，既往伴乙型肝炎病史，或乙肝表面抗原阳性>6个月，现乙肝表面抗原和(或)乙型肝炎病毒DNA呈阳性；丙氨酸氨基转移酶反复或持续升高，或肝组织学检查提示与肝炎病变相符；(2)均已接受规范核苷(酸)类似物抗病毒治疗>24个月，无相关药物禁忌证，病毒学完全应答(乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸<100 IU/mL)，生物化学应答不佳丙氨酸氨基转移酶和(或)天冬氨酸转氨酶>正常值上限；(3)年龄>18岁。排除标准：(1)伴心、肺、脑、肾等严重脏器器质性病变；(2)合并原发性肝癌及其他恶性肿瘤；(3)肝炎肝硬化、慢性重型肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝损伤等，或其他类型肝炎及病毒感染；(4)合并营养不良、糖尿病。按抽签随机对照法，将所有患者分为两组，各50例，两组临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

二、方法

所有患者均行规范核苷(酸)类似物抗病毒治疗，长期口服一种药物(拉米夫定、恩替卡韦或阿德福韦酯)，伴耐药现象时按病情适当调整：阿德福韦酯(江苏天士力帝益药业，国药准字H20080365，规格10 mg/片)，10 mg/次，1次/d，口服；恩替卡韦(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20120039，规格0.5 mg/片)，0.5 mg/次，1次/d，口服；拉米夫定(苏州葛兰素史克制药有限公司，国药准字H20030581，规格0.1 g/片)，0.1 g/次，1次/d，口服；对症治疗，按患者病情，适当予以利尿剂、胃镜下静脉曲张治疗等。按上述方案，均治疗2年以上(>24～<61个月)。其中，对照组仍按上述原方案持续治疗，并加用复方益肝灵片(华润双鹤药业，国药准字Z11020330，规格21 mg/片)，4片/次，3次/d，口服。观察组沿用原方案基础上配合双环醇(北京协和药厂，国药准字H20040467，规格25 mg/片)，25 mg/次，3次/d，口服；酒精性脂肪肝患者行营养支持、戒酒等对症处理，非酒精性脂肪肝患者改变饮食习惯，强化有氧运动。两组均持续治疗48周。

表1 两组一般资料比较[(±s)，n(%)]

三、观察指标

(一)肝功能 治疗前1 d及治疗48周时，采集晨肘静脉血3 mL，3 000 r/min速度离心10 min，上层血清收集后于-80 ℃条件下保存。以全自动生化分析仪(日本Hitachi公司，7600型)，行肝功能指标检测，试剂盒均购自杭州康拓生物科技有限公司。

(二)氧化应激指标 采用全自动化学发光免疫分析仪(UniCel DxI 800型，美国贝克曼库尔特有限公司)，以分光光度法测定谷胱甘肽过氧化物酶，以硫代巴比妥酸法检测丙二醛，试剂盒均购于北京邦定生物医学公司。

(三)肝硬度 采用肝脏瞬时弹性记录仪(Fibroscan，法国Echosens公司)，患者平卧于检查床上，双手置入头下，探头置入检测区域(右侧腋前线至腋中线间第7、8或8、9肋间隙)内，连续检测10次。经探头获取25～65 mm间深处肝脏剪切波通过速度，并成功捕获每次回波，取中位数值为最终肝脏硬度值，单位kPa。最终检测要求成功率(成功捕获回波次数/总发射次数)>60%，四分位间距<测量值中位数1/3，则属可靠测量。

四、统计学方法

结 果

一、 两组治疗前后肝功能指标比较

观察组治疗48周时血清丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶显著低于治疗前及对照组治疗48周时(P<0.05)，见表2。

二、 两组治疗前后氧化应激指标比较

观察组治疗48周时血清谷胱甘肽过氧化物酶较治疗前及对照组治疗48周时显著升高(P<0.05)，丙二醛较治疗前及对照组治疗48周时显著下降(P<0.05)，见表3。

三、两组治疗前后肝脏弹性值比较

观察组肝脏弹性值<15KPa 37例，>15KPa 13例；对照组肝脏弹性值<15KPa 35例，>15KPa 15例。观察组治疗48周时肝脏弹性值<15KPa者和>15KPa者肝脏弹性平均值均显著低于治疗前及对照组治疗48周时(P<0.05)，见表4。

表2 两组治疗前后肝功能指标比较(±s)

注：与同组治疗前比较，#P<0.05

表3 两组治疗前后氧化应激指标比较(±s，μmol/L)

注：与同组治疗前比较，#P<0.05

表4 两组治疗前后肝脏弹性值比较(±s)

注：与同组治疗前比较，#P<0.05

讨 论

目前，关于脂肪肝与乙型肝炎病毒感染的关系尚未明确，但慢性乙型肝炎伴肝细胞脂肪变时，一定程度上会降低核苷类似物清除肝细胞中乙肝表面抗原能力，而肝脂变及伴随胰岛素抵抗是非酒精性和酒精性脂肪性肝炎发病前提条件，可诱导慢性乙型肝炎肝组织学损伤[4]。可见，肝脂肪变及其危险因素是影响慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答不佳的关键因素。

本研究结果显示，观察组治疗48周时血清丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶明显低于对照组，证实双环醇能改善慢性乙型肝炎合并脂肪肝长期抗病毒治疗后生物化学应答不佳者肝功能。慢性乙型肝炎患者发生脂肪性肝损害时，病毒所致免疫调节紊乱会诱发肝脏一系列病理学变化，且肝细胞脂肪变性会导致肝细胞损伤，引起毛细胆管内胆汁淤积，最终导致抗病毒治疗效果不佳，乙肝病毒脱氧核糖核酸转阴率、丙氨酸氨基转移酶复常率均下降[5-6]。笔者认为，双环醇具有直接抗病毒作用，经细胞内稳定高水平表达STAT-1 mRNA，非细胞溶解性清除肝炎病毒，并参与机体免疫应答，可使感染细胞内形成类似于干扰素治疗样抗病毒状态，达到抗病毒效果，改善肝损伤。

本研究发现，观察组治疗48周时血清谷胱甘肽过氧化物酶较对照组高，丙二醛较对照组低，预示双环醇对慢性乙型肝炎合并脂肪肝长期抗病毒治疗后生物化学应答不佳者具有明显的抗脂质过氧化损伤作用，双环醇抗氧化主要表现在以下方面：①双环醇经抗氧化作用抑制膜大分子与自由基共价结合，捕捉自由基，维持肝细胞膜稳定性；②加用双环醇后，小鼠肝脏线粒体内谷胱甘肽过氧化物酶水平下降，证实线粒体损伤减轻[7-8]。

本研究结果显示，观察组治疗48周时肝脏弹性值<15KPa者和>15KPa者肝脏弹性平均值均显著低于治疗前及对照组治疗48周时，证实双环醇能改善慢性乙型肝炎合并脂肪肝长期抗病毒治疗后生物化学应答不佳者肝纤维化程度[9]。