原发性肺淋巴瘤的临床进展

张瑶 徐凌

上海交通大学附属第六人民医院呼吸科 200233

淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的一种免疫系统的恶性肿瘤,常累及的部位包括淋巴结、扁桃体、脾及骨髓等,肺是淋巴瘤较常见的一个继发累及器官。肺淋巴瘤可分为4 种类型[1],包括原发性肺淋巴瘤(primary pulmonary lymphoma,PPL)、继发性肺淋巴瘤、获得性免疫缺陷综合征相关淋巴瘤以及移植后淋巴增殖性疾病。其中PPL 极其罕见,在所有肺原发肿瘤中所占比例不到0.5%,在所有淋巴瘤中所占比例不到1%[2]。PPL 的临床及影像学表现均不具有特异性,因此常常会导致误诊,本文从临床表现、影像学、病理诊断、治疗及预后等方面对PPL的研究进展作一综述,以提到临床医师对该病的诊治水平。

1 PPL的定义及病理分类

PPL是指原发于肺内淋巴组织的恶性淋巴瘤,是结外淋巴瘤中一种罕见类型,其定义为肺实质或支气管淋巴组织的克隆性异常增生,伴或不伴有肺门淋巴结肿大,在发病或确诊后3个月内没有肺外病变的证据[3]。

病理上,PPL主要包括：(1)黏膜相关淋巴组织结外边缘区(extranodal marginal zone lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤,是PPL 最为常见的类型,约占PPL的70%～90%[3],属低度恶性B细胞肿瘤;(2)弥漫大B 细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL),是PPL 第二常见类型,约占PPL的10%～20%[3];(3)其他一些罕见的B细胞起源的淋巴瘤,包括淋巴瘤样肉芽肿病、浆细胞瘤、Burkitt淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤等[2];(4)霍奇金淋巴瘤;(5)T 细胞或NK 细胞起源的淋巴瘤,如间变大细胞淋巴瘤、外周T 细胞淋巴瘤非特指型、自然杀伤/T 细胞淋巴瘤等[2]。

2 原发肺MALT淋巴瘤

2.1 流行病学及临床特征 MALT 淋巴瘤是PPL 最常见的类型,男女发病率相似,常见于50～60岁的人群,极少见于30岁以下患者[4]。在发病人群中,大约有三分之一的患者合并有结缔组织病,包括干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等[2],特别是干燥综合征。文献报道,干燥综合征的患者发生淋巴瘤的概率比普通人群高6.6～44倍,其中最常见的类型为原发肺MALT 淋巴瘤[3]。约50%的原发肺MALT 淋巴瘤患者在诊断时无任何临床表现,若出现症状,多表现为咳嗽、呼吸困难、胸痛、咯血,全身症状如发热、消瘦见于不到25%的患者[3-4],这些临床表现都不具有特异性,因此极易被误诊为肺炎等疾病。

2.2 影像学表现 在胸部CT 上,原发肺MALT 淋巴瘤多为双侧受累(60%～70%),病变多发(70%～77%)。常见的表现有实变(55%)、结节(55%)、肿块(50%),85%的患者病变内存在支气管充气征,磨玻璃影(25%)、微结节(20%)和间隔线(10%)少见,囊状病变、空洞、钙化罕见[4-5]。肺门、纵隔淋巴结增大见于15%的患者,通常＜1.5 cm。约10%的患者可见少量胸腔积液[4]。此外,MALT 淋巴瘤可沿气道浸润,支气管内的病变可表现为多发或局灶结节状突起,也可以表现为气管和支气管壁弥漫性增厚[6-7],小气道受累后可出现马赛克征[8]。PET-CT上,94%的原发肺MALT 淋巴瘤氟脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,FDG)摄取增加[9],最大标准摄取值(standardized uptake value,SUV)为1.1～26,平均3.3～7.5[9-10],若MALT 淋巴瘤呈惰性生长,则FDG 摄取极少[3]。PET-CT 不能评估MALT 淋巴瘤是否累及骨髓[4]。

2.3 组织病理学 原发肺MALT 淋巴瘤来源于支气管相关淋巴组织的边缘区B 细胞。支气管相关淋巴组织是小支气管和细支气管黏膜周围的特殊淋巴组织,在正常的人类肺中并不突出,但在慢性抗原暴露(慢性感染或自身免疫性疾病、吸烟)后变得明显[2-3]。组织学上,MALT 淋巴瘤由多种形态的细胞组成,包括小圆淋巴细胞、中央细胞样细胞、单核细胞样细胞、浆细胞。浆细胞内通常含有被称为Dutcher小体的核内包涵体。肿瘤细胞浸润支气管/细支气管上皮和肺泡上皮导致淋巴上皮损害是MALT 淋巴瘤的一个特征[2,4],肿瘤细胞也可沿着胸膜、小叶间隔、支气管血管束、淋巴窦道途径向周围扩散[6],气道通常完整保留,这在CT 上表现为支气管充气征[4]。免疫组织化学是诊断MALT 淋巴瘤的必要手段。免疫组织化学染色时,肿瘤细胞表达B 细胞抗原：分化抗原19(cluster of differentiation 19,CD19)、CD20、CD79a,并存在轻链限制(指在一个单克隆细胞群中,细胞仅产生2种轻链中的一 种, 即： 或 κ 或 λ)[2-3], 而 CD5、CD10、CD23、CyclinD1和B细胞淋巴瘤6表达阴性,Ki67增殖指数小于10%[2]。淋巴上皮损害虽是MALT 淋巴瘤的一个特征,但也见于淋巴反应性增生,若上皮内存在CD20/CD43双阳性淋巴细胞浸润则强烈提示MALT 淋巴瘤[4]。肿瘤的单克隆性则可通过免疫组织化学或原位杂交的方法检测κ/λ或通过PCR 法对免疫球蛋白重链基因进行DNA 扩增判定[2]。研究证明肺MALT 淋巴瘤常见的基因突变是t(11;18)(q21;q21)遗传易位,见于45%的肺MALT 淋巴瘤患者[9],这种易位导致位于染色体11 上的凋亡抑制子2(apoptosis inhibitor 2,API2)基因与位于染色体18 上的MALT1基因融合,产生嵌合蛋白质API2/MALT1[4](现在称作BIRC3-MALT1)[11]。其它突变包括肿瘤坏死因子α诱导蛋白3失活(9%)、t(1;14)(p22;q32)/IGH-BCL10(8%)和t(14;18)(q32;q21)/IGH-MALT1(7%)[11]。

支气管肺泡灌洗液对诊断MALT 淋巴瘤也有一定价值,如果支气管肺泡灌洗液显示淋巴细胞性肺泡炎,B 淋巴细胞水平＞10%且呈克隆性生长或支气管肺泡灌洗液细胞存在t(11;18)(q21;q21)易位,亦强烈提示肺MALT淋巴瘤的诊断[3,12]。

2.4 治疗 由于MALT 淋巴瘤存在播散现象,因此在开始治疗前必须进行系统的检查,包括：腹部及盆腔CT、唾液腺及眼附属物的MRI或超声检查、胃镜检查并多部位活检、肠镜检查(有相关症状或疑诊肠道受累时),必要时骨髓活检[13]。目前对于原发肺MALT 淋巴瘤无标准治疗方法,因有自发缓解的报道[14-15],病灶局限的无症状患者可随访观察[3]。治疗措施包括手术、化疗、免疫治疗或放疗[12]。对于病灶局限者,可选择手术切除或放疗,回顾性研究显示,接受局部治疗(主要是手术治疗)的患者无进展生存期显著优于接受全身治疗者[16]。对于手术难以切除、病灶弥漫者或累及肺外、复发、进展病例考虑化疗,化疗方案包括单药化疗及联合化疗。因MALT 淋巴瘤表达CD20,因此还可使用利妥昔单抗(抗CD20 单克隆抗体)进行免疫治疗。Okamura等[17]报道了8 例确诊肺MALT淋巴瘤的患者单用利妥昔单抗治疗的情况,其方案为利妥昔单抗(375 mg/m2)每周1 次,连续8 周,结果5 例获得完全缓解,1例部分缓解,2例病情稳定,随访的中位时间是64个月,没有死亡或者严重不良事件报告。利妥昔单抗还可与化疗联合,前瞻性的Ⅲ期研究结果显示,胃外MALT 淋巴瘤患者(其中肺MALT 淋巴瘤42例)接受利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥治疗,5年无事件生存率(63%)及完全缓解率(72%)要高于单独利妥昔单抗治疗(分别为43%和48%)及单独苯丁酸氮芥治疗(分别为52%和62%)[18]。利妥昔单抗联合苯达莫司汀对胃外MALT 淋巴瘤亦有较好疗效,完全缓解率为100%,7年无事件生存率为84.4%,且疗效不受t(11;18)(q21;q21)的影响[19]。在2018年美国国立综合癌症网络指南中,胃外MALT 淋巴瘤推荐的一线全身治疗方案为：利妥昔单抗联合苯达莫司汀、R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)、RCVP 方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)、利妥昔单抗;对于年老、虚弱者,可使用利妥昔单抗、苯丁酸氮芥±利妥昔单抗、环磷酰胺±利妥昔单抗治疗[20]。

2.5 预后 原发肺MALT 淋巴瘤总体预后较好,无论原发部位(胃肠道来源或非胃肠道来源),还是疾病分期(弥散或局限),MALT 淋巴瘤的5年生存率均超过85%[21],原发肺MALT 淋巴瘤的10年生存率可达70%[2]。长期随访是必要的,即使手术切除的患者亦需随访,因为约50%的患者疾病复发,复发部位可以是同一部位,亦可位于胸外[12],另需注意,约10% 的 MALT 淋巴瘤可发展为DLBCL,预后较差[2]。

3 DLBCL

3.1 流行病学及临床特征 DLBCL 是PPL 中的第二常见类型,单纯DLBCL的起源尚不明确,大部分由MALT 淋巴瘤转化而来,因此其临床及影像学特征与MALT 淋巴瘤较为相似。发病年龄61岁,年龄范围为26～79岁,男女比例基本相同[22]。DLBCL 常见于免疫缺陷的患者,比如胶原血管病、获得性免疫缺陷综合症、长期服用甲氨蝶呤以及移植后使用环孢霉素者。患者通常有症状,呼吸系统症状多表现为咳嗽、呼吸困难、偶有咯血,全身 “B症状”包括发热、盗汗、体质量减轻[2-3]。

3.2 影像学表现 病变好发于下叶外周,大多数患者胸部CT 表现为孤立或多发的结节影、团块影,边缘清晰,在多层螺旋CT 上还可见低衰减的中央坏死区和/或空洞[3,22-23],也可表现为斑片状或不规则实变,伴或不伴磨玻璃影[22],间质受累亦有报道[24]。当病变浸润胸膜时,可见胸腔积液伴胸膜增厚[25],纵隔淋巴结增大及胸腔积液较低度恶性淋巴瘤常见[26]。PET-CT 上,病变FDG 摄取明显增加,最大SUV 为6.4～26.1,平均15.7[22]。

3.3 组织病理学 肿瘤由弥漫成片的大的、母细胞性淋巴样细胞组成,可融合成群,破坏正常的肺组织[3]。局部淋巴结受累见于50%的患者[2]。原发肺DLBCL 免疫组织化学表现为CD20 和CD79a阳性及轻链限制[2-3],Ki67 增殖指数呈典型性升高(60%～90%)[2]。若免疫组织化学显示CD30强阳性伴阳性B 细胞标记,则支持纵隔大B 细胞淋巴瘤累及肺的诊断[2]。

3.4 治疗 原发肺DLBCL治疗方案的选择与MALT 淋巴瘤相似。由于其局部或远处复发率较高,手术切除后常需联合化疗和放疗[3]。目前常采用的化疗方案是以蒽环类药物为基础的CHOP 方案加利妥昔单抗(R-CHOP 方案),然而,Aviles等[27]对42例原发肺DLBCL 的开放性研究未发现在CHOP方案的基础上加用利妥昔单抗可提高疗效。

3.5 预后 原发肺DLBCL 被认为是一种预后不良的疾病,其5年生存率为0～60%[23],中位生存期为3～5年[2],此病进展较快而且容易复发[23],且有播散到纵隔和胸外器官的倾向[2]。

4 淋巴瘤样肉芽肿病(lymphomatoid granulomatosis,LyG)

4.1 流行病学和临床表现 LyG 最初于1972年由Liebow等首次描述[3],由EB 病毒感染引起,表现为非典型大B细胞的肿瘤性克隆增殖,伴大量反应性T 细胞浸润,产生广泛坏死的血管炎[23]。该病常见于有免疫抑制的中年人,如获得性免疫缺陷综合征患者、实体器官移植患者、消融后化疗患者、遗传性T 细胞缺陷及Wiskott-Aldrich 综合征、自身免疫性疾病患者、接受甲氨喋呤治疗的类风湿关节炎患者、接受硫唑嘌呤治疗的患者[3,28-29],也可见于免疫功能正常者。该病诊断时的中位年龄为46 岁(21～74岁),男女比例2.2∶1[30]。LyG 是一个全身性的疾病,主要起源于肺,约80%～90%的病例有肺部受累,大脑、皮肤、肾脏等受累较少。临床表现通常为咳嗽、呼吸困难、胸部不适、咯血、发热和消瘦,症状持续数月至数年[3,23]。

4.2 影像学表现 80%的患者表现为双侧多发肺结节,多分布于肺基底部、胸膜下和支气管、血管、小叶间隔周围,大小从0.4 cm 到10 cm 以上,边缘略模糊,周围可有磨玻璃样晕征,结节有融合成块的倾向,中央可有坏死或空洞,增强CT 上多表现为边缘增强。结节可长大或自发消失[2-3,12-31]。少数情况下,LyG 表现为单发肺结节、弥漫性网状结节浸润、磨玻璃影或实变,病变内可见支气管充气征[8,32],肺门淋巴结增大不常见[23],可有胸腔积液[8]。在孙翀鹏等[31]报道的8 例肺LyG 中,100%均见结节影,6例多发病灶均沿支气管血管束和胸膜下分布,并有支气管血管束增厚,体现了肺LyG 沿淋巴周围分布的特征。以往报道该病以下肺分布为主,但这8例患者中仅有3例以下肺分布为主,其余病灶为上肺或上下肺均等分布。所有8例患者肺窗上结节或肿块病灶边缘均粗糙,病灶周围均可见磨玻璃密度晕征。此外,磨玻璃阴影周围环绕实变影的反晕征亦有报道[3]。PET-CT 上LyG 病变呈高代谢活性[3],最大SUV 为3.7～10.8[33-34]。

4.3 组织病理学 病变可散在分布于肺实质,也可聚集成块侵犯整个肺叶。镜下组织学表现为血管破坏性多形性淋巴样细胞浸润,通常环绕肌性肺动脉或肺静脉,并侵犯血管壁,阻塞管腔导致凝固性坏死,其细胞成份由小淋巴细胞、少量浆细胞、巨噬细胞以及数量不等的大的不典型单核细胞组成,中性粒细胞、嗜酸粒细胞或上皮样肉芽肿少见[23,31]。免疫组织化学对LyG 的诊断十分重要,小淋巴细胞为CD3+T 细胞,且以CD4+细胞为主,大的不典型细胞为B细胞,表现为CD20、CD79a阳性,CD15阴性[2],可见到不典型的EB病毒阳性的大B细胞,部分患者CD30阳性[30]。目前WHO 推荐依据不典型大B 细胞、EB 病毒阳性大B细胞及坏死的数量对LyG 进行分级：1级病变。每高倍视野＜5个EB病毒阳性大B细胞,少量坏死,无不典型大细胞;2级病变。每高倍视野5～20个EB病毒阳性大B细胞,中量坏死,偶见不典型大细胞;3 级病变。大量EB 病毒阳性大B 细胞,广泛坏死,大量不典型大细胞[3,12]。

4.4 治疗及预后 局灶性LyG 可采用手术或放疗[3]。化疗方法的选择因其组织病理学分级不同而有差异。LyG 1级和2级的患者通常采用干扰素α2治疗,LyG 1级的患者也可能不需要治疗,因有自发缓解的报道[23]。LyG 3级的患者通常采用化疗,如CHOP 方案、ICE 方案(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、hyperCVAD 方案(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)或免疫化学治疗[3]。在一项研究中[30],LyG 1级和2级的患者采用干扰素α治疗,中位随访时间为5.1年,无进展生存患者为56%,LyG 3 级的患者采用DA-EPOCH-R 免疫化学治疗(剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素、利妥昔单抗),中位随访时间为32个月,无进展生存患者为44%。LyG 通常预后不良,中位生存时间是2年[8],病变局限于肺的患者比全身受累或累及大脑的患者生存时间长。

5 原发肺浆细胞瘤

5.1 流行病学与临床表现 原发肺浆细胞瘤是一种极其罕见的肿瘤,50～70岁人群好发[2],男女比例约为1：1[3]。患者通常无症状,若出现症状[3],最常见的临床表现是咳嗽、呼吸困难和咯血[23]。

5.2 影像学表现 原发肺浆细胞瘤的影像通常表现为边界清楚的单发肺实质肿块(肿块大小在1.4～9.2 cm 不等),或表现为肺门肿块伴支气管受累,肿块可突入支气管腔,引起管腔完全闭塞[2,35-36]。也有少数实变及多发肺结节的报道[37-38]。

5.3 组织病理学 镜下肿瘤由成片的外观成熟的浆细胞组成,这些细胞覆盖了正常的肺组织,无淋巴滤泡、单核细胞样淋巴细胞及淋巴上皮损害,可见到Russel小体(细胞质中的圆形嗜酸性免疫球蛋白沉积物)和Mott细胞(充满不同大小Russel小体的浆细胞)。免疫组织化学染色时,这些 “成熟”浆细胞表现为CD38、CD138、CD79a、黑色素瘤泛在突变蛋白1及IgG 或IgA 阳性伴κ或λ轻链限制,而CD19、CD20、CD45和PAX5呈阴性。肿瘤性浆细胞也能异常表达CD56和上皮膜抗原。某些病例Cyclin D1可阳性。用PCR 法可检测到克隆性免疫球蛋白轻、重链重排[23]。

5.4 治疗及预后 原发肺浆细胞瘤的治疗首选手术治疗,由于肿瘤对放疗高度敏感,因此,在病灶难以切除或存在多病灶的情况下可给予放疗、化疗或放化疗[39]。Joseph等[40]对19例患者的研究显示,放疗与手术治疗具有相似的有效性。由于目前均是病例报道,因此无统一化疗方案。已报道的病例多采用马法兰联合泼尼松的方案[37]。肺浆细胞瘤的预后不如头颈部浆细胞瘤,Koss等[41]对19例患者的研究显示,此病的2年及5年生存率分别为66%和40%。约40%的肺浆细胞瘤患者可进展为多发性骨髓瘤,因此病程中需要密切监测[39]。

6 原发肺霍奇金淋巴瘤(primary pulmonary hodgkin lymohoma,PPHL)

6.1 流行病学和临床表现 PPHL是一种极为罕见的恶性肿瘤,仅占PPL 的1.5%～2.4%[42],目前可查到的文献中,仅有100余例报道。该肿瘤在女性中更为常见(男女发病比例1∶1.4),发病年龄存在2个高峰(＜35岁或＞60岁),最常见的症状是体质量减轻、发热、盗汗和干咳,呼吸困难和咯血也很常见[42]。

6.2 影像学表现 影像学上,PPHL通常累及肺上叶,肿瘤一般较大,主要表现为多发结节,也可为单发结节,可出现空洞或多房空洞,亦可表现为肺实变或双侧网状结节样浸润[42-44]。

6.3 组织病理学 根据WHO 2016年发布的淋巴瘤分类[45],肺霍奇金淋巴瘤可分为：结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤。经典型霍奇金淋巴瘤又分为：(1)结节硬化型霍奇金淋巴瘤;(2)淋巴细胞丰富型霍奇金淋巴瘤;(3)混合细胞型霍奇金淋巴瘤;(4)淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤。结节硬化型霍奇金淋巴瘤是PPHL中最常见的类型,约占60%～70%[3],其次为混合细胞型霍奇金淋巴瘤[42];而结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤罕有结外受累[46]。肺经典型霍奇金淋巴瘤的组织学特征与结内经典型霍奇金淋巴瘤相似：在淋巴细胞、嗜酸粒细胞、浆细胞、中性粒细胞及组织细胞组成的背景中,有数量不等、形态不一的肿瘤细胞。肿瘤细胞包括霍奇金细胞、R-S细胞及其变异型细胞。霍奇金细胞(单核)及R-S细胞(双核或多核)体积大,胞质丰富,嗜双染性或轻度嗜酸性,核内有大而嗜酸性的核仁,周围有一透明晕。R-S细胞变异型有陷窝细胞、干尸细胞等[43,47-48]。虽然霍奇金细胞和R-S细胞是霍奇金淋巴瘤的诊断性细胞,但相似的细胞亦可见于传染性单核细胞增多症、成熟B和T 细胞淋巴瘤、黑色素瘤和肉瘤等[47],因此需要结合特异的免疫组织化学表型做出诊断。经典型霍奇金淋巴瘤的免疫组织化学表现为CD30、CD15、PAX5 阳性,罕有CD20 阳性,CD45及T 细胞标记物阴性[42,48]。

6.4 治疗及预后 目前的研究认为,对于局限性的PPHL首选手术治疗[49],完全手术切除后给予放疗和/或化疗能降低复发的风险[50]。对于双侧肺病变、肺内多发病灶、肺外浸润或复发病例常用多药化疗联合放疗[42]。化疗方案通常采用ABVD 方案(阿霉素、博来霉素、长春新碱、达卡巴嗪)[46]。Lowenthal等[51]报道1例PPHL患者,在接受4周期的AVD(阿霉素、长春新碱、达卡巴嗪)联合brentuximab vedotin(靶向CD30的抗体偶联药物,即本妥昔单抗偶联微管蛋白抑制剂单甲基澳瑞他汀E)治疗后肺部肿块几乎完全消失。由于是个案报道,此方案对PPHL的有效性尚需进一步证实。PPHL 十分罕见,因此目前缺乏生存方面的数据,以下因素的存在提示预后不良：B 症状、双肺受累、多叶受累、病变穿入胸膜、空洞、年龄大于60岁以及复发者[42]。

7 原发肺间变大细胞淋巴瘤(primary pulmonary anaplastic large cell lymphoma,PPALCL)

7.1 流行病学和临床表现 原发肺T 细胞淋巴瘤极其罕见,仅有为数不多的病例报道,PPALCL 是其中最常见的类型。患者年龄17～68 岁,男性多于女性[52]。临床表现通常为咳嗽、胸痛、呼吸困难、发热等[2],可有咯血、消瘦[52]。

7.2 影像学表现 常表现为单发的、边界清楚的结节或肿块(大小1～8 cm),也可表现为囊性结节、支气管内肿块及多发病变[2],可有肺门、纵隔淋巴结肿大[52]。PET-CT上病变呈高代谢活性,SUV 可达21.68[52]。

7.3 组织病理学 镜下PPALCL 由成片的间变恶性淋巴样细胞组成。细胞体积大,富含包浆,具有多形性,可表现为类浆细胞、肉瘤样细胞、印戒细胞或小细胞特征[2,53],常能见到具有 “马蹄形”细胞核的标志性细胞、具有花环形细胞核的多核巨细胞(霍奇金/R-S细胞样细胞)以及具有核内包涵体的 “甜甜圈”细胞,有丝分裂象常见。与淋巴瘤典型的松散细胞分布不同,ALCL 细胞可表现为类似于癌的紧密生长[2]。免疫组织化学通常表现为：CD2、CD4、CD5、CD43、CD45、颗粒酶B、穿孔素、T 细胞细胞内抗原阳性,并能特征性地表达CD30,而CD3、CD8、CD15表达阴性[2,53]。某些病例可不表达T 细胞标记物(零表型)。50%的患者间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)高表达。90%以上的患者存在T 细胞受体基因克隆性重排。对于CD30阳性并具有相应形态学改变的零表型患者,若存在T 细胞受体克隆性重排,则支持ALCL的诊断。t(2;5)(p23;q35)易位见于70%～80%的病例,这种易位导致位于染色体5 上的核磷蛋白(nucleaphosmin,NPM)基因和位于染色体2上的ALK 基因融合,从而产生嵌合体融合蛋白NPM-ALK[2]。

7.4 治疗及预后 目前,PPALCL没有标准治疗方案,可采用手术联合化疗的方法。基于蒽环类药物的联合化疗(如CHOP)通常是ALCL 的一线化疗方案[52]。2011年8月,靶向CD30的抗体偶联药物brentuximab vedotin被美国食品药品监督管理局批准用于系统性间变大细胞淋巴瘤的治疗,2017年11月此药又被批准用于原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤的治疗。ALK 抑制剂克唑替尼也已被用于治疗对化疗药耐药或化疗后复发的ALK 阳性病例[51],但这些药物在PPALCL 中的疗效还有待观察。由于PPALCL目前仅有数十例报道,缺乏预后方面的数据。对ALCL 的研究显示,ALK 阳性的患者预后较好,而CD56阳性、年龄大于60 岁、Ann Arbor分期Ⅲ或Ⅳ期、存活素表达阳性、体力状况评分＞2分、血清乳酸脱氢酶升高以及高国际预后指数评分与预后不良有关[52]。

总之,PPL临床表现缺乏特异性,影像学表现具有多样性,即可表现为结节、肿块型,也可表现为肺炎肺泡型、间质型,或同时具有上述几型的特点,因此常造成误诊。组织病理学是诊断的金标准。标本的获取途径有：纤维支气管镜肺活检、CT 引导下细针穿刺活检、开胸肺活检、胸腔镜检查以及一些新型的如超声支气管镜肺活检等技术。对于病变局限者可首选手术治疗,无法手术者可采用化疗或放疗,近年来随着免疫/免疫化学治疗的出现,PPL的预后有望得到改善。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突