免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的临床研究现状

李向敏 樊再雯

1河北北方学院研究生学院,张家口 075031；2空军特色医学中心肿瘤内科,北京 100142

目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)已批准多个免疫检查点抑制剂上市：程序性死亡分子1(programmed death-1,PD-1)单抗(Nivolumab、Pembrolizumab);程序性死亡分子配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)单抗(Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab);细胞毒性T 淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4,CTLA-4)单抗Ipilimumab。其中批准用于晚期非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)的免疫检查点抑制剂主要有3种：Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab。众多的临床研究中,免疫检查点抑制剂单药治疗晚期NSCLC占据了相当一部分,但根据研究结果观察到免疫检查点抑制剂单药治疗有效率不足30%,受益人群有限。因此,为提高免疫检查点抑制剂抗肿瘤效应,使得更多的患者从免疫治疗中获益,免疫治疗联合其他治疗的联合治疗模式呈地毯式在临床中迅速开展[1]。联合治疗模式有望以其最小的不良反应赢得持久强劲的抗肿瘤作用,其可能的机制是将不同作用机制的治疗方法联合起来,可达到协同抗肿瘤的作用。与单药治疗相比,联合治疗可减少每一种治疗的用药剂量,减轻药物不良反应的同时,也尽可能避免药物耐药。

1 免疫检查点抑制剂单药用于晚期NSCLC的治疗中

随着免疫检查点抑制剂临床研究如火如荼的开展,免疫检查点抑制剂在NSCLC 的治疗中取得了骄人的成绩,肺癌的免疫治疗已经和化疗、靶向治疗并肩成为NSCLS治疗的重要手段。据CA209-003 临床试验随访结果,晚期NSCLC患者接受单药Nivolumab治疗5年的总生存率较接受化疗的患者提高了将近3倍(16%比4.8%)[2]。免疫检查点抑制剂单药用于晚期NSCLC 治疗的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期的临床研究有很多,选用的生物标记物大多是PD-L1 的表达情况。

1.1 Pembrolizumab单药用于晚期NSCLC 的临床研究Keynote-001研究为Ⅰ期临床试验[3],评估PD-1检查点抑制剂单药Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的安全性和有效性。结果显示Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的客观缓解率(objective remission rate,ORR)为27%,亚组分析PD-L1表达 [用PD-L1染色阳性肿瘤细胞占比表示肿瘤比例评分(tumor proportion score,TPS)≥50%]的患者ORR 为51.9%,明显高于总体人群,表明Pembrolizumab单药治疗NSCLC 患者表现出较好的抗肿瘤活性,并且其治疗获益与肿瘤组织PD-L1的表达呈正相关。

Keynote-010是首次将免疫治疗与化疗用于晚期NSCLC二线治疗的头对头比较,要求入组患者为PD-L1阳性(TPS≥1%)的一线治疗进展后NSCLC 患者[4]。结果 显 示 Pembrolizumab 2 mg/kg 组、Pembrolizumab 10 mg/kg组、多西他赛组的中位OS 分别为10.4个月、12.7个月、8个月;其中2组不同剂量的Pembrolizumab组与多西他赛组的总生存期(overall survival,OS)比较,差异均有统计学意义(P值均＜0.05)。3组无进展生存期(progression free survival,PFS)数据差异无统计学意义,均在4个月左右;3 组的ORR 分别为18%、18%、9%;亚组分析PD-L1高表达(TPS ≥50%)的患者Pembrolizumab 2 mg/kg组、Pembrolizumab 10 mg/kg组的中位OS分别为14.9个月、17.3个月,均高于总体人群,再次前瞻性证实了PD-L1表达与Pembrolizumab疗效的正相关性,PD-L1可作为Pembrolizumab良好的预测疗效的生物标记物。

Keynote-024研究是关于Pembrolizumab的非常经典的一项随机开放Ⅲ期多中心临床试验[5],旨在评价Pembrolizumab和含铂化疗应用于无表皮生长因子受体及间变性淋巴瘤激酶突变的但高表达PD-L1(TPS≥50%)的晚期NSCLC 初治患者的优劣。结果显示Pembrolizumab组1年的总生存率为70%,中位无进展生存期(mediam progression-free survival,mPFS)为10.3个月,严重不良反应发生率27%;而化疗组1年的OS为54%,mPFS为6个月,严重不良反应发生率为53%,Pembrolizumab组的mPFS较化疗组提高了4个多月。2017年达到次要研究终点OS,Pembrolizumab组中位OS为30个月,化疗组中位OS为14.2个月,Pembrolizumab组m OS 较化疗组提高了将近16 个月。Keynote-024 研究结果表明Pembrolizumab用于晚期NSCLC的一线治疗较含铂化疗方案可提供更优的PFS及OS。2016年10月,FDA 批准Pembrolizumab用于PD-L1高表达(TPS≥50%)的驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的一线治疗。

为了扩大Pembrolizumab 单药用于一线治疗晚期NSCLC的受益人群,设计了Keynote-042研究,它的研究设计和Keynote-024研究类似,只是将入组患者PD-L1阳性指标扩展到(TPS≥1%),并于今年美国临床肿瘤协会(American Society of Climinal Oncology,ASCO)上公布结果：Pembrolizumab组患者中位生存期与化疗组相比升高(16.7个月比12.1个月),死亡风险降低了19%。亚组分析TPS≥50%、TPS≥20%、TPS≥1%的PD-L1 患者使用Keytruda的中位生存期与化疗组相比分别是20个月比12.2个月、17.7个月比13个月、16.7个月比12.1个月,表明无论PD-L1表达高低,Keytruda组OS较化疗获益。免疫治疗组不良反应明显低于化疗组(17.8%比41%),显著提高患者生活质量。针对PD-L1 表达(TPS 1%～49%)亚组分析免疫治疗组较化疗组在mPFS上无获益,这间接表明ITT 人群表现出来的生存优势是建立在PD-L1强阳性的这部分患者的基础之上的。Keynote-042研究结果表明：晚期NSCLC、PD-L1 阳 性(TPS ≥1%) 的 患 者 使 用Pembrolizumab较标准化疗方案在m OS上有将近5个月的获益,亚组分析显示PD-L1强阳性(TPS≥50%)的患者应用免疫治疗m OS 获益确切。Keynote-042 潜在增加了Pembrolizumab单药作为PD-L1表达强阳性的NSCLC的标准一线治疗的可能性。

1.2 Nivolumab单药用于晚期NSCLC 的临床研究 一项关于Nivolumab的Ⅰ期剂量爬坡试验证实每2周3 mg/kg为最佳疗效剂量[6]。Check Mate-063 研究：评估单药Nivolumab的单臂的Ⅱ期临床研究[7],其入组患者为鳞癌,并且大部分为三线及以上治疗中或进展的晚期NSCLC,结果表明ORR 为14.5%,m OS 为8.2个月,1年生存率为40.8%。该生存数据远远优于既往关于晚期耐药鳞癌的研究数据。基于Check Mate-063研究,2015年3月4日,美国FDA 批准Nivolumab为首个应用于晚期肺鳞癌患者的免疫检查点抑制剂。

基于Ⅰ/Ⅱ期的临床研究结果, 随后开展了Check Mate-017研究和Check Mate-057 研究,这是两项Ⅲ期的临床研究,对既往含铂方案一线治疗进展的晚期NSCLC应用Nivolumab比多西他赛优劣的二线探索。两项研究设计类似,差异之处在于Check Mate-017研究入组病理类型限定为鳞癌,Check Mate-057研究病理类型为腺癌。Check Mate-017[8]研究结果：Nivolumab 组m OS 为9.2个月,mPFS为3.5个月,ORR 为20%;而多西他赛组m OS为6个月,mPFS为2.8个月,ORR 为9%;2组以上各项比较P值均小于0.05;Nivolumab组较化疗组死亡风险下降41%。该结果表明Nivolumab治疗经治的晚期肺鳞癌患者较多西他赛在多方面表现出生存优势。但在本项研究中将PD-L1的表达水平按1%、5%和10%进行分层分析后发现PD-L1的表达不能作为预测Nivolumab疗效的生物标记物。Check Mate-057[9]研究结果为Nivolumab组与多西他赛组的mOS分别为12.2个月比9.4个月(P=0.005);ORR分别为19%比12%(P=0.02);mPFS分别为2.3个月比4.2个月(P＞0.05)。虽然在mPFS上Nivolumab组并不优于多西他赛组,但在随后分析1年PFS 后发现Nivolumab组1年无进展率明显高于多西他赛组(19%比8%)。基于Check Mate-057 和Check Mate-017 研 究 结 果,美国FDA 于2015年10月将Nivolumab适应证更改为不限组织类型的晚期NSCLC二线治疗。

Check Mate-026研究：旨在研究Nivolumab 对比培美联合铂类一线治疗晚期PD-L1阳性的无EGFR 和AIK 野生型的NSCLC的Ⅲ期的临床研究[10],结发现果PD-L1不能作为预测Nivolumab疗效的生物标记物;研究人员重新采用肿瘤突变符合(tumor mutation burden,TMB)作为标记物对Check Mate-026 试验进行回顾性分析后发现,Nivolumab组改善了高TMB患者的PFS和ORR。高TMB亚组免疫对比化疗：PFS为9.7个月比5.8个月;ORR 分别为47%比28%。这一结果重燃了Nivolumab成为NSCLC一线用药的希望,而且还提示TMB可作为预测Nivolumab疗效的生物标记物[11]。

1.3 Atezolizumab单药用于晚期NSCLC 的临床研究 一项Ⅰ期临床研究纳入了肾细胞癌、黑色素瘤以及NSCLC患者,总体的ORR 为21%,首次证明了Atezolizumab在治疗NSCLC 方面的潜力[12]。随后一项Ⅱ期临床研究POPLAR 研究[13],旨在探索Atezolizumab 对比多西他赛治疗铂类治疗进展的晚期NSCLC,结果显示Atezolizumab较多西他赛组在中位OS上有明显优势(12.6个月比9.7个月),同时研究还发现,效应T 细胞上IFN-γ基因高表达的患者,经过Atezolizumab治疗后可显著改善总生存率,γ干扰素在抗PD-L1的治疗中发挥相当重要的作用,但其机制尚不明确。在Ⅰ/Ⅱ期临床试验的基础上开展的Ⅲ期临床研究OAK,其研究设计与POPLAR 研究设计类似,结果表明Atezolizumab组与多西他赛组中位OS为13.3个月、9.6个月[14],针对PD-L1强阳性的患者行亚组分析发现其中位OS得到更进一步改善(Atezolizumab 15.5个月多西他赛组为10.3个月),提示Atezolizumab 的疗效可能与PD-L1的表达正相关。但PD-L1阴性的患者中位OS(12.6个月比8.9个月)改善并不差于ITT 人群,即无论PD-L1的表达高低,Atezolizumab与化疗相比均可使得患者受益,PD-L1表达与Atezolizumab的疗效之间的相关性需要更多临床研究证实。不过基于OAK 和POPLAR 临床数据,2016年美国FDA 批准Atezolizumab用于晚期NSCLC患者的二线治疗。

1.4 Durvalumab 单药用于晚期NSCLC 的临床研究Durvalumab是一种抗PD-L1的单克隆抗体,美国FDA 在2017年5月批准其用于治疗晚期膀胱癌。但是Durvalumab从未停止在NSCLC 中探索的脚步,一项关于Durvalumab用于治疗经过2～3 个周期放化疗后病情无进展的晚期NSCLC 的临床研究(与安慰剂对比)[15],结果显示Durvalumab组较安慰剂组有着超出近2 倍的中位PFS(16.8个月比5.6个月),这表明了Durvalumab治疗NSCLC的可选择性,放化疗序贯Durvalumab是一种值得探索的治疗模式,期待更多的Ⅲ期临床研究。

2 免疫联合治疗在NSCLC中的应用

2.1 免疫检查点抑制剂联合化疗 化疗可通过杀死肿瘤细胞,增加肿瘤特异性抗原的释放,从而使得肿瘤免疫原性增加,增加了肿瘤特异性抗原的提呈,诱导树突状细胞成熟,降低了免疫抑制性细胞的活性和数目,增强了效应T细胞的对肿瘤细胞的杀伤作用,细胞毒性药物有正向免疫调节的作用[16-18]。细胞毒性药物可诱导肿瘤细胞上PD-L1的表达,化疗可增加TMB,从而增加免疫检查点抑制剂的疗效。也有研究表明免疫检查点抑制剂治疗可以减缓或逆转细胞毒性药物的耐药性,基于上述理论基础,免疫检查点抑制剂联合化疗在抗肿瘤方面具有协同作用[19]。另外,细胞免疫联合化疗也有很多尝试,均取得阴性结果[20-21]。

一项Ⅰ期的临床研究Check Mate-012 研究旨在评估Nivolumab联合含铂两药方案化疗用于晚期NSLCLC 患者安全性和有效性,结果显示不同队列的ORR 在33%～50%,1年的OS 在59%～87%,同时经亚组分析发现PD-L1表达情况与ORR 无相关性[22],Check Mate-012研究仅纳入56例患者,我们观察到Nivolumab联合化疗使得晚期NSCLC患者1年的OS高达87%,但与Nivolumab单药治疗1年的OS为73%相比,联合用药的优势并无特别大的悬殊,因此尚不清楚免疫联合化疗与免疫单药相比在OS上是否有明确获益,需要进一步的随访结果来证实。另外联合用药引起的治疗相关性不良反应比免疫检查点抑制剂单药更高[23]。Nivolumab联合化疗模式期待前瞻性的研究。

关于对比Pembrolizumab联合化疗(培美曲塞或卡铂)在晚期非鳞NSCLC 治疗的Keynote-021 研究[24],结果显示联合治疗组有更好ORR(55%比26%),并且联合治疗组的中位PFS 有优势(13 个月比8.9个月),HR=0.53。在2017年欧洲肺瘤内科学会(European Society of medical Oncology,ESMO)上公布的中位PFS联合治疗组比化疗组为19个月比8.9个月,需要注意的是本项研究1年随访OS 2组之间无统计学差异(75%比72%),截止到2017年5月份观察OS获益增加。联合治疗组的不良反应发生率高于单纯化疗组(3 级及以上不良反应发生率为39%比26%),期待更长时间的随访结果,根据ORR 及中位PFS的研究结果,对于晚期NSCLC 患者,联合用药可以作为一种可选择的方案。

基于此研究结果,FDA 于2017年5月批准Pembrolizumab联合化疗用于晚期非鳞NSCLC 的一线治疗,但限于Keynote-021是Ⅱ期小样本研究,美国FDA 批准是需要Ⅲ期临床研究进一步验证,因此Pembrolizumab联合化疗对比化疗治疗晚期NSCLC 的Ⅲ期临床试验随即展,包括Keynote-189、Keynote407 两项研究。今年美国癌症研究协会大会上报道了Keynote-189 研究结果：不考虑PD-L1的表达情况,经过10.5个月的随访;联合治疗组在各个方面都具有出色表现;免疫联合化疗组的1年OS为69.2%,ORR 为47.8%,而单纯化疗组的1年OS率为49.4%,ORR 为18.9%;亚组分析PD-L1 强阳性的患者ORR 在联合组治疗组达到61.4%,单纯化疗组仅为22.9%。在PFS方面,联合治疗组比单独化疗组也显示出明显优势(8.8个月比4.9个月),降低了48%的疾病进展风险;2组发生三级以上不良反应的比例相当(67.2%比65.8%)。Keynote-189临床研究结果表明联合组的患者生存数据都明显延长,均优于单纯化疗,同时表明PD-L1高表达的非鳞NSCLC患者联合用药ORR 获益更显著;基于联合治疗组优秀的临床数据,FDA 授予联合治疗优先审批用于一线治疗非鳞NSCLC 患者。今年ASCO 上公布结果的Keynote-407研究比较了卡铂/紫杉醇或白蛋白紫杉醇联合或不联合Pembrolizumab治疗转移性鳞癌NSCLC的Ⅲ期研究[25]。该研究结果Pembrolizumab联合化疗较单纯化疗显著延长OS(HR=0.64),Pembrolizumab联合化疗后亦显著改善PFS(HR=0.56)与ORR(P=0.000 4)且缓解更持久。Pembrolizumab 联合化疗获益在不同的PD-L1(TPS)表达组间差异无统计学意义：TPS＜1%,

HR=0.61;TPS 1%～49%,HR=0.57;TPS≥50%,HR=0.64;表明OS和PFS获益与PD-L1的表达无关。2组绝大部分不良事件发生率相似,与已知Pembrolizumab联合化疗的安全性特征一致,无新的安全性事件发生。2018年 V6 版美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network, NCCN) 指 南 推 荐Pembrolizumab 联合卡铂/紫杉醇为治疗转移性鳞癌NSCLC患者一线可选方案之一。

另外Atezolizumab 也进行了与化疗联合治疗晚期NSCLC的临床研究,一项[26]旨在探索Atezolizumab联合以铂类为基础的化疗治疗NSCLC 的疗效与安全性Ⅰ期的临床研究,结果显示其缓解达到64%,提示联合治疗有望超越单纯化疗用于晚期NSCLC 的一线治疗,仍需关于Atezolizumab联合化疗的Ⅱ/Ⅲ期临床研究进一步证实。IMPOWER 131研究是针对晚期肺鳞癌患者,一线治疗直接使用PD-L1抗体Atezolizumab联合化疗(卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇)比单独使用卡铂+白蛋白紫杉醇疗效比较。IMPOWER 131研究的初步结果于今年ASCO 上公布：在PFS方面：Atezolizumab联合卡铂/白蛋白紫杉醇(B 组)对卡铂/白蛋白紫杉醇(C 组)的PFS 获益可见于所有PD-L1表达人群,并且PD-L1高表达的人群获益更明显。B组和C组1年的OS相当(55.6%比56.9%),但经过延长随访时间发现B 组和C 组2年的OS 分别是34.9%比24.1%;免疫联合化疗组的在OS上的优势逐渐表现出来,这应该与T 细胞的记忆作用有关,免疫治疗发挥作用相对缓慢,一旦有效,会持久发挥抗肿瘤作用。Atezolizumab+卡铂+白蛋白紫杉醇组的安全性特征可管理,与已知的安全性风险一致。期待更长的随访OS数据。

关于Ipilimumab同样有与化疗联合的尝试,有研究推荐10 mg/kg 作为Ipilimumab 联合紫杉类/铂类的治疗剂量[27-28]。一项旨在对比Ipilimumab联合紫杉醇/铂类一线用于局部晚期或晚期NSCLC 的Ⅱ期临床研究[29]结果显示中位OS(2 周期化疗+ 安慰剂序贯4 周期化疗联合Ipilimumab组比单纯化疗组：12.2个月比8.3个月),在病理类型上亚组分析发现腺癌患者获益次于鳞癌患者,2 组不良反应相近。但也有一项Ⅱ期研究报道了Ipilimumab联合化疗治疗NSCLC 出现严重不良反应,如垂体炎[30]。目前这种联合方式仍在探索中,下一步要解决的首要问题是降低Ipilimumab的毒性反应,改善患者的生活治疗。

还有很多关于免疫检查点抑制剂联合化疗的临床研究正在进行中,值得我们思考的一个问题是：自上世纪70年代细胞毒性药物被广泛用于临床治疗恶性肿瘤,并且随临床经验的不断累积,化疗前常规使用激素减轻化疗引起的不良反应,比如：恶心、呕吐、腹泻、皮疹等。但糖皮质激素属于免疫抑制性药物,不可避免在一定程度上会抑制机体的免疫反应,这与免疫检查点抑制剂的作用相悖而驰,甚至可能会影响免疫检查点抑制剂的疗效。因此这种联合模式的应用,面临诸多问题,比如不良反应的处理,联合治疗各种治疗药物的使用剂量、使用顺序等[31]。

2.2.2 免疫检查点抑制剂联合靶向治疗 肿瘤通过血管内皮生长因子与血管内皮生长因子受体的结合促进肿瘤血管的生成,为肿瘤生长的局部微环境提供营养物质[32-33]。有研究显示肿瘤血管的生成与肿瘤免疫逃逸之间是此呼彼应相互促进的关系,因此,抗血管形成与免疫检查点抑制剂甚至肿瘤免疫疫苗在机制上有协同作用[34]。而且抗血管生成的靶向药物如Bevacizumab可以通过间接抑制肿瘤血管的形成,达到抑制肿瘤的目的,但不能消除肿瘤细胞,这限制了Bevacizumab单药的广泛使用,联合用药成了抗血管形成靶向药物的更光明的方向。Bevacizumab联合CTLA-4抑制剂取得了较好的临床结果[31]。在Check Mate-012 研究中,13例非鳞NSCLC 患者接受了Nivolumab+Bevacizumab的治疗;有21例(鳞癌8例,非鳞癌13例)NSCLC 接受Nivolumab单药治疗,结果显示联合组较单药组在PFS上优势存在一定优势(联合组PFS 为7.8个月,单药鳞组PFS为3.7个月,单药非鳞组为5.0个月),并且联合用药组在不良反应方面无明显增加。IMPOWER150 旨在比较Atezolizumab+化疗±Bevacizumab 与化疗+Bevacizumab一线治疗非鳞NSCLCⅢ期临床试验结果：PD-L1高表达的亚组的四药联合组(B 组)和化疗+贝伐组(C 组)m OS比较分别为25.2个月、15个月;PD-L1低表达的亚组的上述2组患者的m OS分别为20.3个月、16.4个月;PD-L1阴性的上述2组患者的mOS分别为17.1个月、14.1个月[35]。上述数据表明：不管PD-L1 的表达状态,四药联合相比Bevacizumab+化疗用于非鳞NSCLC患者中都有临床获益。IMPOWER150 研究设计的四药联合 Atezolizumab+Bevacizumab+化疗建立了针对晚期NSCLC 的一种全新的治疗模式,2018年V5版NCCN 指南推荐这种四药联合模式为治疗晚期肺腺癌的一线选择(Ⅰ类推荐)。另外还有免疫检查点抑制剂联合分子靶向治疗的临床研究,这种联合模式因较差的疗效和其严重的不良反应(如严重间质性肺炎)受到可行性质疑[36]。

2.2.3 双免疫检查点抑制剂联合使用 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂与CTLA-4免疫检查点抑制剂均可发挥解除免疫抑制、使T 细胞恢复肿瘤杀伤的作用.由于CTLA-4和PD-1/PD-L1分别作用于免疫调节的活化和效应阶段,决定了对应的2种抗体发挥作用阶段的不同。在免疫调节的活化阶段,CTLA-4单抗作用于免疫效应的早期,PD-1抑制剂阻断PD-1在T 细胞与抗原提呈细胞相互作用阶段的抑制信号传导,恢复细胞毒性T 淋巴细胞杀伤肿瘤的作用。双免疫阻断模式从理论上讲较单独使用其一能够更加彻底的解除T 细胞的免疫抑制状态,抗肿瘤作用应该更强。Check Mate-012[37]研 究 结 果 证 明 Nivolumab 联 合Ipilimumab在PD-L1阳性的患者中表现出较好的疗效,并且随着肿瘤细胞中PD-L1表达的增加疗效也在增加,并且双免疫联合的不良反应可耐受,未出现新发的不良反应。这一结果为开展双免疫联合的Ⅲ期临床研究打下基础,Check Mate-227研究：评估Nivolumab+Ipilimumab、Nivolumab+化疗与化疗治疗晚期NSCLC 患者的优劣,目前Check Mate-227研究结果在2018年美国癌症研究协会上公布：TMB＞10 个突变/Mb的患者mPFS 方面双免联合组比单独化疗组为7.2个月比5.5个月,ORR 分别为60.5%比20%;TMB＜10个突变/Mb的患者双免联合组与化疗组mPFS及ORR 相似,同时显示PD-L1 表达状态与PFS无关;Check Mate-227 提示双阻断模式有希望,TMB 是Nivolumab联合方案的预测分子。但这种组合方法昂贵的治疗费用,双阻断模式的未来之路还需更多的临床研究做支撑。

2.2.4 免疫检查点抑制剂联合放疗 放疗可引起远位效应,其可能的机制就是放疗可增加肿瘤特异性抗原的暴露和释放,在一定程度上可发挥免疫激活效应,提高了肿瘤免疫微环境中免疫杀伤功能而产生远位效应[38]。放疗可使肿瘤细胞中PD-L1 的表达上调,同时也可上调T 细胞上PD-1的表达[39],这样以来PD-1/PD-L1的结合引起的免疫抑制效应抵消了放疗引起的远位效应,恰好PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂可以有效逆转这种状态,再加上免疫检查点抑制剂单药应用于实体瘤中有效率不足30%。因此放疗联合免疫检查点抑制剂治疗在理论上足以成为一种有效的新型的联合模式。来自Keynote-001 研究的回顾性分析结果：在Pembrolizumab治疗前接受过放疗的患者与没接受过放疗的患者在中位PFS和OS上均有明显获益[40]。另外比较引人瞩目的PACIFIC 研究[41],研究纳入局部晚期NSCLC,接受同步放化疗后,针对未发生肿瘤进展的部分患者随机分组,分别给以Durvalumab和安慰剂治疗,结果表明Durvalumab在PFS方面与安慰剂组比较可以延长将近11个月(16.8个。但是放疗可引起放射性肺炎,免疫检查点抑制剂也可以引起肺损伤,所以2种方法的联合还需慎重。

3 小结与展望

免疫检查点抑制剂已经改变了晚期NSCLC 的治疗格局,如：PD-L1 表 达(TPS 1% ～49%) 的 患 者Pembrolizumab联合化疗应作为一线治疗优选方案;PD-L1表达(TPS≥50%)的患者单药Pembrolizumab 推荐作为一线治疗优选方案。但仍有许多问题亟待解决：探索需要比PD-L1和TMB 更准确的生物标记物预测获益人群,使得免疫检查点抑制剂的治疗更加精准化;研究者们进行了免疫联合化疗、放疗、靶向治疗、甚至免疫联合免疫治疗等多种尝试。但需要注意的是：联合治疗中剂量选择、用药顺序及不良反应;免疫治疗起效缓慢,治疗具有拖尾效应即免疫治疗的长效性以及免疫治疗过程中的 “假性进展”现象,应用传统的RECIST 评估疗效显然不合适,需要讨论制定新的疗效评价标准评估免疫治疗的有效性。如何选择免疫检查点抑制剂的用药时机,以及何时停止免疫治疗可以达到经济学和疗效的最佳截点。肿瘤免疫检查点抑制剂是目前研究者的新宠,新的药物及相应的临床研究不断出现,相信不久的将来,肿瘤的免疫治疗一定会使得更多的恶性肿瘤患者获益,甚至攻克肿瘤这一世界难题。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突