1例甲氧氯普胺引起锥体外系反应的病例分析

樊东梅

四川省广元市中医医院，四川 广元 628000

1 病例摘要

患者汤XX，女，89岁，病案号0000013061，主诉“反复活动后气促2年余，加重伴纳差2周”。缘患者2018年5月13日活动后气促加重，伴颜面部及四肢浮肿、纳差，恶心呕吐，就诊于花都区XX医院，完善相关检查后，予利尿抗心衰、抗血小板聚集、促胃动力、抗骨质疏松等对症处理后症状较前缓解，2018年5月25日出院。出院后气促、胃纳差症状反复，2018年5月26日于我院就诊，门诊拟“喘证”收入呼吸科。入院症见：患者精神疲惫，气促，活动后加重，进食时伴恶心呕吐，颜面部及四肢浮肿，胃纳差，睡眠较差，舌淡，苔白，脉数。

1.1 既往史 有高血压病史多年，平素服用缬沙坦（80 mgpoqd）降压治疗，家属诉血压控制可；有骨质疏松病史2年余，平素常有腰背痛，未服用药物治疗；2年余前诊断为“老年瓣膜退行性心脏病心功能III级”，给予利尿、抗心衰对症处理后，症状缓解。否认其他。

1.2 查体 T：36.6 ℃，R：21次/分，P：118次/分，BP：163/94 mmHg。患者形体偏瘦，双肺呼吸音稍粗，双肺底未闻及明显干湿啰音，心律欠齐，偶可闻及早搏，腹软，脐周轻压痛，腹部移动性浊音阴性，四肢肌张力正常。

1.3 辅助检查 心脏彩超示（2018.05.12）：1.主动脉硬化、瓣膜钙化并轻-中度返流；2.二尖瓣中度返流；3.三尖瓣、肺动脉瓣轻度返流。急诊生化（2018.05.26）：K：3.3 mmol/L，CYS-C：1.60 mg/L。血常规等无明显异常。

1.4 入院诊断 中医诊断：喘证肺肾气虚。西医诊断：1.慢性阻塞性肺疾病？2.老年瓣膜退行性心脏病心功能III级；3.胃肠功能紊乱；4.高血压3级（很高危组）；5.骨质疏松症。

2 诊疗过程

入院后完善其他检验检查，给予利尿（呋塞米20 mgpoqd、螺内酯20 mgpoqd）、控制血压（缬沙坦80 mgpo qd）、抑酸（注射用兰索拉唑30 mg ivgttqd）、促胃动力（枸橼酸莫沙必利分散片5 mgpo tid）、营养支持等对症处理。入院第2天患者出现咳嗽咳痰，痰白量少难咳出，伴咽痒，颜面部及四肢浮肿消退，治疗上止咳化痰对症处理。入院第3天患者咳嗽咳痰较前减轻，无恶心呕吐，胃纳一般。查体：脐周轻压痛，腹部超声示：1.肝多发性囊肿；2.胆、脾、胰未见明显异常。入院第5天患者胃纳极差，无食欲，进食时恶心欲呕，呕吐清痰涎。查体：腹软，脐周轻压痛。消化内科医生会诊后考虑慢性胃炎待排，治疗上加用盐酸甲氧氯普胺注射液（10 mgiv qd）止呕。入院第8天患者诉睡眠不佳，予氟哌噻吨美利曲辛片（0.5 mgpo qd）改善焦虑状态。入院第10天胃纳差反复，给予四君子汤合生脉饮加减健脾益胃。入院第11天经治疗，患者活动后气促较前缓解，胃纳差、恶心症状缓解，出现右下肢不自主震颤，临床药师审核用药医嘱后，考虑可能为盐酸甲氧氯普胺、氟哌噻吨美利曲辛片引起的药物不良反应，予以停用。入院第13天患者仍有右下肢震颤，幅度频率较前减轻。脑病科会诊后，考虑与药物不良反应有关，建议停用兰索拉唑。遵会诊意见停用兰索拉唑。入院第15天患者气促缓解，胃纳改善，无明显恶心欲呕，少许咳嗽咳痰，右下肢不自主震颤较前好转。入院第18天患者偶有恶心欲呕，现右下肢无明显震颤。患者病情好转，予办理出院。

3 分析和讨论

3.1 患者出现右下肢不自主震颤症状的分析 回顾患者用药及右下肢不自主震颤发生过程，根据卫生部药物不良反应监测中心制定的判定原则[1]对该事件进行分析。⑴患者无帕金森、癫痫等基础疾病，入院及不良反应发生之后检查四肢肌张力正常，慢性阻塞性肺疾病、老年瓣膜退行性心脏病心功能III级、胃肠功能紊乱、高血压、骨质疏松症均无引起锥体外系反应可能，故排除原发性疾病和症状性肌张力异常引起的震颤。患者入院以来处于低钾状态，血清钾3.3 mmol/L，低钾状态也能引起骨骼肌的震颤，但多以上肢震颤为主，且呈对称性，故排除低钾引起的震颤。⑵四君子汤来自《太平惠民和剂局方》，合生脉饮加减功效为益气健脾生津。该患者所服具体药物如下：五指毛桃、白芍、茯苓、太子参、炒鸡内金、生地黄、甘草、猪苓、炒麦芽、麦冬、醋五味子、蒲公英、夏枯草。方中各药物均无神经系统毒性，有研究表明四君子汤能明显增加大鼠海马、下丘脑、纹状体内中枢单胺类神经递质含量[2]，既说明四君子汤能增加5-HT和DA的数量，对锥体外系反应的发生有抑制作用。故排除由中药引起该患者锥体外系反应发生的可能。⑶根据盐酸甲氧氯普胺注射液说明书，本品大剂量长期应用可致锥体外系反应。陈丽芳[3]等对药源性锥体外系反应2,265例文献分析中，消化系统药物约占74.52%，其中甲氯普胺约占71.78%。⑷患者使用甲氧氯普胺后出现右下肢不自主震颤，有合理的时间先后关系。⑸停用甲氧氯普胺后，患者右下肢不自主震颤情况逐渐好转，至停药后第7天右下肢无明显震颤。

根据卫生部药物不良反应监测中心制定的判定原则[1]：①开始用药时间与可疑药物不良反应的出现有无合理的时间先后关系；②可疑药物不良反应是否符合该药品已知的药物不良反应；③可疑药物不良反应能否用药物的药理作用、患者的临床状况或其他疗法的影响来解释；④停药或减量后可疑药物的不良反应是否消失或减轻；⑤再次接触同样药品后同样的反应是否重新出现。综上分析，该患者的右下肢不自主震颤与甲氧氯普胺所致不良反应的关联性符合①②③④条，判断为很可能。同时也不完全排除氟哌噻吨美利曲辛片引起该患者右下肢震颤的可能。

3.2 甲氧氯普胺引起锥体外系反应的机制 甲氧氯普胺易自胃肠道吸收，经肝脏代谢经肾脏排泄，肾功能衰竭或肝硬化患者的半衰期延长，且容易透过血脑和胎盘屏障。主要的不良反应是锥体外系反应，其机制是：黑质纹状体通路中有抑制性多巴胺递质和兴奋性乙酰胆碱递质，这两种递质在功能上相互制约，正常时二者处于平衡状态；而胃复安通过抑制多巴胺受体对延髓催吐化学感应区的抑制达到抑吐作用，大剂量应用可能阻断多巴胺受体，使胆碱能受体相对亢进，导致锥体外系反应，出现震颤、四肢肌肉僵直、运动障碍、流涎、发音不清、扭转性斜颈、头向后仰、两眼向上或向外凝视及面具睑样改变。

3.3 甲氧氯普胺引起锥体外系反应的预防与处置措施

3.3.1 预防 甲氧氯普胺是剂量限制性毒性，小剂量发生率约5.9%，大剂量时可达50%，安全剂量亦可因阻断多巴胺受体使胆碱能相对亢进而导致锥体外系反应，故每天剂量不宜超过0.5 mg/kg。少儿及老年人更易发生锥体外系反应，剂量酌减。肝肾功能异常者会延长本品的代谢时间，增加锥体外系反应的风险。本例患者虽使用剂量为10 mg/天，但系患者老年、肾功能受损，故锥体外系反应的发生风险增加。长期或大剂量应用时不可避免地发生锥体外系反应，必要时可将抗胆碱能类药物与之合用。

3.3.2 处置措施 明确诊断后，立即停用疑似导致锥体外系反应的药物，密切监控患者的下肢震颤情况，进一步确认可疑药物。药源性锥体外系反应一般是可逆的，在停药或对症治疗后即可恢复。一般患者停药后不需要特殊治疗，对于比较严重的患者可给予对症治疗或使用药物对抗，如①抗胆碱能药物：如阿托品、东莨菪碱、苯海索；②肌松剂：地西泮；③抗组胺药：异丙嗪等。应注意避免应用酚噻嗪类药物（如冬眠灵等），因该类药物亦有引起锥体外系症状的不良反应，与胃复安有协同作用，从而加重病情。

4 小结

药源性锥体外系反应的发生与药物种类、给药剂量、给药途径、疗程和个体因素等有关。防治的关键在于：⑴临床报道儿童及老年人更易发生药源性锥体外系反应，当用药对象为儿童及老年人时应特别注意；⑵详细询问病史及用药史，熟悉掌握致病药物和典型临床表现；⑶使用药物过程中应注意观察，避免药源性疾病对人体造成的伤害；⑷适当的缩短用药疗程、选择合理的用法用量。