他克莫司联合糖皮质激素治疗进展型IgA肾病合并黏膜感染患者的近期疗效观察

聂艳芳，陈 媛，万晓晴，李春胜，余海峰，单艳梅，张 薇，陈孜伟

(台州市中心医院 肾内科，浙江 台州 318000)

IgA肾病是临床常见的原发性肾小球疾病，也是导致慢性肾功能衰竭的主要原因。流行病学报道显示[1-2]，IgA肾病患病人数约占原发性肾小球疾病患病总数的20%～40%，且发病率呈逐年升高的趋势，超过25%的IgA肾病患者可进展至肾功能衰竭。已有研究证实[3]，IgA肾病的发生与IgA免疫系统功能异常密切相关，因IgA主要产生于黏膜系统，故25%～30%的IgA肾病患者往往伴随黏膜感染。目前对于IgA肾病合并黏膜感染的临床治疗方案尚无明确共识，单纯糖皮质激素治疗方案总体疗效欠佳，而糖皮质激素联合应用其他免疫抑制剂治疗的方案尚存在疗效和安全性的争议[4]。本文旨在探讨他克莫司联合糖皮质激素对治疗进展型IgA肾病合并黏膜感染患者近期疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取台州市中心医院2014年1月—2017年3月收治的120例进展型IgA肾病合并黏膜感染患者。纳入标准：①符合进展性IgA肾病诊断标准[5]；②年龄≤60岁；③存在黏膜感染；④血肌酐(Cr)<265 μmol/L或肾小球滤过率(eGFR)>30 mL/(min·1.73m2)；⑤24 h蛋白尿量>1 g。排除标准：①近12周应用免疫抑制剂的患者；②继发性IgA肾病患者；③急进型肾炎综合征患者；④肾小管坏死患者；⑤过敏体质患者；⑥精神系统疾病患者；⑦重要脏器功能障碍患者；⑧临床资料不全的患者。所选患者以随机数字表法分为对照组和观察组，每组各60例。对照组男32例、女28例，平均年龄36.29±5.72岁，平均BMI 25.59±3.63 kg/m2，平均动脉压99.51±14.26 mmHg，单纯蛋白尿型20例、急性肾炎型 3例、血尿伴蛋白尿型31例、肾病综合征型6例；观察组男34例、女26例，平均年龄36.42±5.75岁，平均BMI 25.52±3.60 kg/m2，平均动脉压99.64±14.30 mmHg，单纯蛋白尿型21例、急性肾炎型2例、血尿伴蛋白尿型30例、肾病综合征型7例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，所选患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所选患者均给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)降压药物治疗，对于血压仍超过130/80 mmHg者可与其他降压药物联用。对照组患者给予口服糖皮质激素，剂量为3～5 mg/(kg·d)；观察组患者则在此基础上加用他克莫司，首剂量0.05 mg/(kg·d)，连用3个月后如症状缓解则减量1 mg/d维持，未缓解者维持首剂量；两组疗程均为12个月。

1.3 观察指标 ①采用AU4800全自动生化分析仪(美国BeckmanCoulter公司)检测Cr、24 h尿蛋白定量、eGFR及胱抑素C(CysC)；②采用ELISA法(上海生工生物技术有限公司)检测患者血清白细胞介素18(IL-18)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、内皮素1(ET-1)及血管内皮生长因子(VEGF)水平；③记录不良反应情况，包括感染、糖代谢紊乱及肝功能异常；④ 疗效判定标准：24 h尿蛋白定量<0.5 g，肾脏功能基本正常为痊愈；24 h尿蛋白定量较基线水平降低>50%，血肌酐水平复常或较基线水平降低>20%为显效；24 h尿蛋白定量较基线水平降低30%～50%，血肌酐较基线水平降低≤20%为有效；未达上述标准为无效；总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效比较 治疗12个月后，观察组治愈17例，显效23例，有效15例，总有效率为91.67%(55/60)；对照组治愈10例，显效14例，有效20例，总有效率为73.33%(44/60)，两组差异有统计学意义(χ2=8.16，P=0.02)

2.2 肾功能等指标比较 治疗前，两组患者Cr、24 h尿蛋白定量、eGFR及CysC水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者Cr、24 h尿蛋白定量及CysC水平均低于对照组，eGFR水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；见表1。

表1 两组患者肾功能等指标比较

注：a与对照组比较，P<0.05；b与本组治疗前比较，P<0.05。

2.3 IL-18、ICAM-1、ET-1及VEGF水平比较 治疗前，两组患者IL-18、ICAM-1、ET-1及VEGF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者IL-18、ICAM-1、ET-1及VEGF水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；见表2。

表2 两组患者IL-18、ICAM-1、ET-1及VEGF水平比较

注：a与对照组比较，P<0.05；b与本组治疗前比较，P<0.05。

2.4 不良反应发生率比较 两组患者感染、糖代谢紊乱及肝功能异常的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；见表3。

表3 两组患者不良反应发生率比较 [n(%)]

3 讨论

IgA肾病具有临床发病率高、远期预后差及易进展形成终末期肾病等特点，其中进展型IgA肾病的临床及病理表现更为复杂，其治疗方案选择多依靠病理类型与临床表现[6]。已有研究显示[7]，黏膜感染是IgA肾病远期预后不佳的重要独立危险因素之一，其发生机制与IgA密切相关；患者系膜区沉积IgA部分来源于黏膜区域，故黏膜感染多与进展型IgA肾病伴随存在。目前，对于进展型IgA肾病合并黏膜感染患者多在常规ARB/ACEI基础上给予糖皮质激素进行病情控制[8]。但临床报道显示[9]，该方案降低尿蛋白量的效果一般，长期应用后疗效下降且难以有效控制病情进展。他克莫司属于钙调磷酸酶抑制剂，其在体内一方面能够拮抗钙调蛋白依赖PPase活性和ILK转录，干扰T淋巴细胞活化；另一方面可对 IL-8、IL-10及血管通透因子(VPF)合成分泌进行抑制，同时发挥B淋巴细胞活性抑制效应[10]。他克莫司也可与肾脏瞬时受体电位阳离子通道6(TRPC6)受体结合，减轻足细胞损伤程度和降低蛋白尿量；此外还具有诱发突触极蛋白磷酸化，提高足细胞细胞骨架稳定性等作用[11]。近年来，他克莫司已被广泛用于难治性肾病综合征和狼疮性肾炎的强化干预，在降蛋白尿方面显示较好的效果[9]，但在进展型IgA肾病合并黏膜感染患者治疗方面尚缺乏相关研究。

本研究结果显示，观察组患者近期疗效显著优于对照组，观察组患者治疗后Cr、24 h尿蛋白定量、eGFR及CysC水平均显著优于对照组，提示他克莫司联合糖皮质激素治疗进展型IgA肾病合并黏膜感染患者在改善肾功能方面较单用糖皮质激素效果更佳。本研究结果还显示，治疗后，观察组患者IL-18、ICAM-1、ET-1及VEGF水平均明显低于对照组。临床研究显示[12]，IL-18能刺激肾脏细胞增殖，强化免疫应答效应，促进多种炎性因子释放，进而加重肾脏功能损伤；ICAM-1是参与机体黏膜免疫反应主要介质之一，具有诱导内皮细胞活化、提高免疫反应强度及加快血管形成速率等作用[13]；ET-1属于强效缩血管活性肽，能够加快肾小球系膜细胞增殖和降低肾脏血管灌注量，进而加重局部缺血缺氧损伤[14]；而VEGF水平则已被证实与患者蛋白尿及肾脏功能损伤程度存在明显正相关[15]。另外，本研究结果显示，两组患者各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义，提示联合他克莫司并未加重进展型IgA肾病合并黏膜感染患者不良反应的发生风险。有报道认为[7]，他克莫司与激素联合治疗IgA肾病可能导致严重感染，但在本研究中未出现，这可能与本研究中他克莫司剂量维持在有效剂量下限有关。

综上所述，他克莫司联合糖皮质激素治疗进展型IgA肾病合并黏膜感染患者能够提高近期疗效，改善肾功能，调节血清IL-18、ICAM-1、ET-1、VEGF水平。但受限于纳入样本数量、随访时间及单一中心等影响，结果有待大规模前瞻性临床研究验证。