噻托溴铵联合多索茶碱对慢性阻塞性肺病患者气道重塑及炎性因子的影响

雷 红

(丽水市莲都区人民医院 急诊科，浙江 丽水 323006)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)作为临床常见的慢性进行性呼吸系统疾病，具有发病率高、周期长、死亡率高等特点，主要临床症状为气道呼吸气流受限、平滑肌痉挛、肺部持续性呼吸功能减弱，同时伴有气道管壁及肺实质性损伤，治疗不及时会严重影响患者生活质量，甚至威胁生命[1]。气道重塑是COPD的主要病理改变，也是决定该病预后的重要因素，研究显示稳定期COPD患者也存在渐进性的气道重塑，严重影响患者远期的气道功能[2-3]。COPD的临床治疗以口服多索茶碱等为主，效果不佳。本研究应用常规平滑肌松弛药多索茶碱联合高选择性的长效抗胆碱药噻托溴铵治疗稳定期COPD，并以肺功能指标、血清炎性因子水平以及气道重塑指标作为观察指标，旨在为COPD患者的临床治疗用药提供理论依据，以便有效控制患者气道重塑进程，提高肺功能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年10月—2017年10月在我院住院治疗的COPD 患者288例，按照随机数表法分为对照组和观察组各144例。观察组女60例，男84例；年龄34～75岁，平均60.2±8.7岁；病程3～21年，平均12.2 ±2.8年。对照组女67例，男77例；年龄35～72岁，平均58.3±9.2岁；病程5～20年，平均11.2±3.1年。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。所有纳入病例均符合《GOLD慢性阻塞性肺疾病诊治指南》的诊断标准，并排除合并活动性肺结核、肺癌等严重呼吸系统疾病、充血性心力衰竭、长期糖皮质激素使用史及精神疾病者。患者本人或家属知情同意，并经医院医学伦理学委员会审核批准。

1.2 治疗方法 两组患者均给予解痉、镇咳、祛痰、平喘及控制感染等常规对症治疗。对照组加用注射用多索茶碱(瑞阳制药有限公司，国药准字H20052239)，每天0.2 g溶解于50 mL生理盐水，微量注射泵注射，速度50 mL/h，连续2周。治疗组在对照组基础上加用噻托溴铵吸入粉雾剂(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字 H20090279)，1粒(18 μg)/d，放入专用药粉吸入器内，置于口腔深部，用力吸入，每日晨起1次，连续2周。

1.3 观察指标及评价方法 所有指标均于入院次日和治疗2周后测定。(1)肺功能指标：采用S-980N肺功能检测仪测定2组患者的肺功能指标，包括FEV1(1秒用力呼气容积)、FVC(用力肺活量)及FEV1/FVC。(2)血清炎性因子：采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清炎性因子IL-8、IL-18、TNF-α及hs-CRP水平。(3)气道重塑指标：采用ELISA法测定血清中血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)及神经生长因子(NGF)，ELISA试剂盒由北京中科物源生物科技有限公司提供；采用化学发光法测定血清纤维化指标：血清层黏连蛋白(LN)、III型前胶原氨基端肽(PIIINP)及IV型胶原(C-IV)。

表1 两组治疗前后肺功能指标比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05，与对照组治疗后比较，#P<0.05；下同。

2 结果

2.1 治疗前后肺功能指标比较 治疗前，两组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC均无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组患者的以上肺功能指标均明显升高，且观察组均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 治疗前后各项炎症因子水平比较 治疗前，两组患者的各项炎症因子水平均无显著性差异(P>0.05)；治疗后，两组患者的炎症因子水平均较治疗前显著下降，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 治疗前后气道重塑指标比较 治疗前，两组患者的各项气道重塑指标均无显著性差异(P>0.05)；治疗后，两组患者的气道重塑指标均较治疗前显著下降，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者治疗前后各项炎症因子水平比较

表3 治疗前后两组患者气道重塑指标比较

3 讨论

本研究选用多索茶碱联合噻托溴铵治疗COPD，多索茶碱是目前临床广泛应用的支气管平滑肌松弛剂，可有效抑制气道黏膜的分泌作用，缓解支气管水肿、咳嗽、喘息等症状。COPD 患者气道的胆碱能神经元过度表达可引起气道平滑肌过度兴奋，从而导致患者气道收缩。噻托溴铵是一种新型、长效的选择性M3受体拮抗剂，可与乙酰胆碱竞争结合节后突触上的M受体，从而缓解乙酰胆碱所致的气道收缩反应，且具有抗炎作用[4]。

COPD 是一种以气道气流受阻为特征的进行性疾病，其主要病理改变是气道重塑，研究表明气道重塑是COPD进行性发展的关键因素，也是不可逆气流受限的主要病理基础[5]，有效控制患者气道重塑是目前防止COPD进行性发展的关键。血清中多种生长因子的异常高表达直接参与COPD患者的气道重塑：VEGF与其受体结合可促进巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞的合成，从而促进气道平滑肌细胞增殖；NGF可加快中性粒细胞的分化、生长和趋化，间接促进气道平滑肌细胞增殖；b-FGF作为一种细胞有丝分裂原，可通过促进肥大细胞增殖，间接促进气道平滑肌细胞增殖，从而参与气道重塑[6-7]。

目前，气道炎症是导致气道重塑的主要原因已经被广泛认可，患者的全身炎症程度可间接反映气道重塑状态[8]。IL-8、IL-18、TNF-α以及hs-CRP是典型的促炎因子，IL-8、IL-18为细胞趋化因子，hs-CRP作为急性炎症标志物，均可介导中性粒细胞引发的呼吸爆发，从而诱发支气管痉挛，引发气道炎症反应；TNF-α是炎症反应的核心因子，能诱导其他细胞释放炎症介质，加重炎症反应，还可刺激成纤维细胞的活化，导致气道重构与肺组织的纤维化[9]。IL-8、IL-18等炎症因子与反应性氧核素(ROS)和超氧化物歧化酶(SOD)的比值具有明显相关性，而ROS/SOD又与机体肺功能指标FEV1、FVC及FEV1/FVC密切相关[10]。

本研究选择FEV1、FVC及FEV1/FVC三项肺功能指标，IL-8、IL-18、TNF-α和hs-CRP四项炎性因子指标，VEGF、NGF和b-FGF三项生长因子指标作为观察指标，探讨多索茶碱联合噻托溴铵对COPD患者气道重塑的影响。结果显示，治疗2周后，患者肺功能指标、血清炎性因子水平以及气道重塑指标均较治疗前显著改善，但观察组改善程度均明显大于对照组。综合以往文献报道和本研究结果，我们认为噻托溴铵粉雾剂联合多索茶碱注射液治疗COPD能明显延缓患者气道重塑，这可能是通过改善患者肺功能和抑制气道炎症反应实现的。