7种附带溶媒药品是否可以使用非附带溶媒溶解的分析研究

姜威，张杰，宋燕青，张永凯

(吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130021)

注射用无菌/灭菌粉末在使用时需要使用灭菌注射用水、0.9%NaCl注射液或缓冲液等溶解后方可使用。对于某些特殊的药品，生产企业考虑到药品的特殊性(如稳定性、溶解性、pH值等)为药物配备了专用的溶媒，与药品共同组成一个包装单位。国家食品药品监督管理局界定该类包装有别于药品组合包装[1]，注射用无菌/灭菌粉末与所配专用溶媒不得另行命名，溶媒必须已获准注册[2]。这类药品多为一支西林瓶(主药)和一支安瓿瓶(溶媒)组成，在实际的拆包、排药及配置过程中可能由于偶然事件的发生，导致主药完好但溶媒破损。在统计2017年我院静脉用药调配中心(PIVAS)破损药品时发现，近20%的药品出现溶媒破损而主药完好无损的现象，对主药进行报破损，这种现象造成了医药资源的浪费。若溶媒破损，是否可以使用非附带溶媒进行溶解，降低医药资源的浪费，成为医护人员心中的疑惑。本文将结合我院PIVAS自身配置经验及相关研究结果，对现有附带溶媒的7种药品进行分析，为同行使用附带溶媒药品提供借鉴。

1 资料与方法

我院PIVAS现有药品目录中，注射剂共有352种，其中，有7种药品为附带溶媒组合包装。7种附带溶媒药品的包装组合分为两类。一类属于单支主药配单支溶媒的单一包装组合,另外一类是多支主药配相应支数溶媒的组合搭配型包装，此类包装仅有2种，分别为国产和进口注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，其包装为5支主药，5支溶媒。涉及溶媒类型主要有：注射用水(灭菌注射用水)1种、苯甲醇注射液1种及专用溶媒5种。收集每种药品的说明书，归纳说明书中的溶媒成分、注意事项等内容，并查阅相关文献资料，进一步分析使用非附带溶媒溶解药品是否存在问题及风险。药品详情见表1。

表1 7种药品溶媒成分及注意事项Table 1 Solvent components of seven drugs and notices

2 结果

从表1及相关文献资料可知，我院PIVAS 7种附带溶媒药品中，注射用奥美拉唑钠(江苏奥赛康药业有限公司)虽然说明书明确禁止使用其他溶剂溶解，但有相关研究表明，在需要提高配置效率的前提下，可以直接使用0.9%NaCl注射液直接稀释；另外，注射用盐酸丙帕他莫(安徽威尔曼制药有限公司)说明书中明确写明：临用前可先用适量0.9%NaCl注射液。其他药品均需要专用溶媒进行溶解，禁止使用其他溶剂进行溶解。

2.1 注射用盐酸丙帕他莫

注射用盐酸丙帕他莫是新一代强效的非甾体类解热镇痛药，是对乙酰氨基酚的前体药物，进入血液后可被血浆酯酶水解为游离的对乙酰氨基酚及N，N-二乙基甘氨酸[3-4]，发挥解热镇痛的作用[5-6]。而对乙酰氨基酚可进一步水解，生成酸性代谢产物：乙酸及对氨基苯酚。国内专家共识指出，输液的pH在4～9范围内人体可耐受，超出此范围会引起静脉炎等不良反应，且pH越低，发生率越高[7]。由于该药品的特殊结构导致其水溶液不稳定，分解后极易引起pH改变，影响药物的稳定性。魏立明等[8]研究结果表明，以5种溶媒配置0 h后其pH由高到低分别为：0.9%NaCl注射液(pH 4.52)>5%葡萄糖注射液(pH 4.11)>葡萄糖NaCl注射液(pH 3.98)>果糖注射液(pH 3.95)>10%葡萄糖注射液(pH 3.93)，符合药典规定。但配置0.5 h后，5种溶媒pH均低于4。另有研究结果[9]表明分别用以上5种溶媒稀释药品后，除以枸橼酸钠为溶媒配伍液时pH在 4 以上，其余溶媒pH均在 4 以下，这与专用溶剂枸橼酸钠(pH约为8.5)显碱性密不可分。魏立明等[8]研究结果表明虽然说明书中提及可以使用0.9%NaCl注射液直接稀释，但考虑其稳定性，建议使用专用溶媒溶解，配置后溶液更接近人体的pH，减少静脉炎的发生。我院PIVAS在实际配置过程中，直接使用0.9%NaCl注射液进行稀释后，药液稳定性良好，患者用药后未发生静脉炎等不良反应，使用0.9%NaCl注射液直接稀释在实际配置过程有借鉴价值。

2.2 注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸

利胆类药丁二磺酸腺苷蛋氨酸是人体组织和体液中普遍存在的一种生理活性分子，参与体内重要的生化反应，可以促进解毒过程中硫化产物的合成[10]。目前我院有进口和国产2种，其进口说明书中溶媒成分为：L-赖氨酸、氢氧化钠、注射用水；国产厂家说明书中溶媒成分为：盐酸赖氨酸、氢氧化钠、注射用水。2个厂家说明书注意事项中均提及：注射用冻干粉针需在临用前用所附溶剂溶解。有资料[11]显示：该药品不可与高渗溶液(10%葡萄糖注射液)、含钙离子的溶液及碱性溶液配伍使用。金淑萍等[12]研究表示在长期使用本品可刺激血管，带来静脉损伤，为减少不良反应应使用附带溶媒。周乐兴[13]表示目前缺乏稳定性研究证明是否可以使用其他溶媒稀释后静脉滴注。

2.3 注射用奥美拉唑钠

奥美拉唑钠属苯并咪唑类，有亚磺酰基的结构，显弱碱性。研究表明其稳定性易受多种因素的影响，如pH值、温度、金属离子、氧化物、浓度等，其中pH值对其稳定性影响最大[14-18]；溶液pH 值低于7.0时奥美拉唑极不稳定，而当溶液 pH 值在8.0～10.0时，奥美拉唑在4 h内是稳定的，奥美拉唑注射液的稳定性随pH值的增高而增加[19]。由此可见虽然说明中表明可以使用5%葡萄糖注射液为溶媒，考虑pH值对其稳定性的影响，并不建议使用，与国内研究结果基本一致[20-22]。目前市场上注射用奥美拉唑钠有静脉滴注和静脉注射2种给药途径，其区别在于专用溶媒成分不同，静脉滴注时间较推注长，为避免滴注过程中发生氧化，专用溶剂中加入EDTA；而推注时间较短，发生氧化概率较小，专用溶媒中不含EDTA，但含有聚乙二醇等助溶剂。虽然主药成分相同，但其专用溶媒组成不同，不可混用，否则会发生不良反应[23]。我院使用的注射用奥美拉唑钠(江苏奥赛康药业有限公司)说明书中明确表明：本品仅供静脉滴注，不能静脉注射。在配制药液时，专用溶媒的临用前将 10 mL 专用溶剂注入冻干制剂瓶内，禁止用其他溶剂溶解。而李国春等[24]研究表明由注射用奥美拉唑钠(江苏奥赛康药业有限公司)其配备应使用附带溶媒，若医生选择0. 9%NaCl注射液作为溶媒时，不使用专业溶媒也能较好地保证奥美拉唑钠含的得稳定性，且有助于提高实际工作效率。在我院PIVAS实际配置工作中，分别使用10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液、0.9%NaCl注射液100 mL作为溶媒，直接溶解注射用奥美拉唑钠冻干粉，10%葡萄糖注射液溶解后立即呈现砖红色沉淀，5%葡萄糖注射液溶解后间隔6 h后溶液开始变黄，0.9%NaCl注射液溶解后，24 h未发生颜色变化。综上所述，考虑pH对稳定性的影响，注射用奥美拉唑钠(江苏奥赛康药业有限公司)直接使用0.9%NaCl注射液进行稀释有实际操作价值。

2.4 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠

甲泼尼龙琥珀酸钠是人工合成的注射用类固醇，是人工合成的不含卤素的中效糖皮质激素[25]。甲泼尼龙琥珀酸钠为甲泼尼龙的前体化合物，能够在体内迅速转化为甲泼尼龙发挥药效。将其制备钠盐的目的是为了提高甲泼尼龙在水中的溶解度，从而便于给药[26]。甲强龙有辉瑞制药有限公司独家生产，其专用溶媒中含有苯甲醇，配置后更稳定，说明书中明确写明：只可使用特殊的稀释液。

2.5 注射用伏立康唑

伏立康唑是一种新型合成的高亲脂性三唑类抗真菌药，具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点。但本品的水溶性低，如何提高其溶解度成为制剂过程中的重中之重。目前我院有进口和国产2种，进口注射用伏立康唑无专用溶媒，其采用羟丙基-β-环糊精包合技术来提高伏立康唑溶解度的[27]，国产伏立康唑附带专用溶媒，其通过乙醇和丙二醇来提高伏立康唑的溶解度[28]，国产注射用伏立康唑(丽珠集团丽珠制药厂)说明书明确写明：本品在静脉滴注前先使用5 mL专用溶媒溶解，再稀释至2～5 mg/mL。我院PIVAS再实际配置过程中发现该药说明书中给出的配置方法并不确切，与国内研究结果[29-30]基本一致。首先使用专用溶媒溶解冻干粉后，西林瓶内存在细小冰晶状体，此时若立即将药液注射至溶媒中，则溶媒立即变成红色且充满结晶，此过程不可逆；若将其放置10 min并不断摇动，待冰晶状体消失后再将其缓慢注射到溶媒中，药液澄明无变化；其次，实际配置浓度达不到说明书书中最终稀释的浓度范围2～5 mg/mL，我们发现100 mL溶媒中最多溶解1支注射用伏立康唑，即100 mg，一旦过量，药液会立即变色，并形成冰晶，且不可逆。建议注射用伏立康唑(丽珠集团丽珠制药厂)再使用前必须用专用溶媒进行充分溶解后，才可使用。

2.6 注射用右雷佐生

注射用右雷佐生可减少多柔比星引起的心脏毒性，说明书中明确写明：本品需用0.167 mol/L乳酸钠25 mL配制成浓度为10 mg/mL溶液，缓慢静脉推注或转移入输液袋内。即1支右丙亚胺需要用1支溶媒溶解，如溶媒体积小于25 mL会影响药物的溶解度，使不溶性微粒增加[31]。注射用右雷佐生在专用溶媒中溶解度较高，不能使用其他溶媒代替，专用溶媒溶解后方可用其他溶媒进一步稀释。

3 讨论

在我院PIVAS药品使用过程中，药品意外破损是偶发事件。针对附带溶媒药品，所附溶媒安瓿瓶破损的情况，主药若属于贵重药品且溶媒非专属溶媒的，可选择使用相应的替代溶媒；而对于附有专属溶媒的药品，如若发生药品附带溶媒意外破损的情况，避免药物不良反应的发生，主药在原则上只能选择报损。所以为防止破损意外的发生，医院药品管理工作人员应加强药品的包装、物流运输、储存等过程的管理，药品使用人员在使用和操作过程中小心谨慎，总结经验教训，尽可能降低医院的相应经济损失。