人表皮生长因子受体 22在进展期胃癌治疗中的研究进展

杨翠红，冉燕翠，孟迪，徐倩文，黄鹏，孙秀威

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科，哈尔滨 150086

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，根据2018年统计的全球癌症发病率及病死率表明，胃癌在2018年有超过100万新发病例，约有78.3万例患者死亡[1]。目前，胃癌的病死率约占癌症总病死人数的8.2%[1]。临床上，胃癌可分为早期和进展期，早期胃癌是指癌灶仅局限于黏膜内或黏膜下层，尚未侵及浅肌层；凡癌灶侵及肌层，无论大小或有无淋巴结转移，均属于进展期胃癌。早期胃癌常无特异性表现，由于近些年早期筛查技术的提高，行胃癌根治术的患者5年总生存率超过70%。然而，超过三分之二的胃癌通常在晚期才被诊断，5年生存率仅为25.7%[2]。手术是可切除胃癌的主要治疗方法，传统的治疗方式（如新辅助化疗、辅助化疗、姑息性化疗和放疗）可减少复发和延长生存期，但一线化疗的有效率为20%～40%[3]。进展期胃癌预后较差，化疗后的中位生存期为7.5～12.0个月，而最佳支持治疗则为3.0～5.0个月[4-5]。因此，寻找潜在的预后标志物和治疗靶点对于胃癌诊断和个体化治疗至关重要。

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因位于17q21，编码跨膜糖蛋白p185，属于表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）家族中的一员。EGFR家族由HER1、HER2、HER3和HER4组成[6]。EGFR与配体结合时可形成具有不同生物学效应的同源二聚体或异源二聚体，其中HER2通过异源二聚体和酪氨酸激酶的自磷酸化介导信号转导，导致下游通路激活，其中包括磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称 AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycinm，MTOR）信号通路、丝裂原激活蛋白激酶（mitogenactivation protein kinase，MAPK）途径，调节细胞增殖、分化和肿瘤发生过程中的信号转导[7]。因此，HER2可作为一个新的预后因子和靶点。

1 HER2表达与胃癌的关系

HER2在多种肿瘤中高表达，如胃癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌等[7-10]。1986年，首次发现HER2在胃癌中过表达[11]。HER2在胃癌中的表达特点仍存在争议，全球报道的胃癌HER2阳性率为7.3%～20.2%，中国胃癌中HER2阳性率为12%～13%[12-13]。Xu等[14]研究显示，单因素分析表明胃癌患者的HER2是预后的一个影响因素，但多因素分析表明胃癌患者的HER2并不是预后的独立影响因素，而年龄、性别、局部淋巴结受累、肿瘤分期、Lauren分型和手术切缘等是影响胃癌预后的独立因素。Lauren分型于1956年由病理学家Lauren提出，依照Lauren分型可将胃癌分为肠型胃癌（intestinaltype gastric carcinoma，IGC）、弥漫型胃癌（diffusetype gastric carcinoma，DGC）和混合型胃癌（mixedtype gastric carcinoma，MGC）[15]。Wang等[16]研究发现，在IGC中HER2阳性率较DGC高，并认为HER2表达与Lauren分型相关。HER2阴性IGC患者生存率最高，HER2阳性DGC患者生存率最低。因此，将Lauren分型与HER2表达两个因素结合起来并提出L-H状态的概念。判断HER2表达水平与胃癌预后的关系时可将胃癌的Lauren分型作为一项参考指标[17-18]。

胃癌具有高度异型性且患者的病理组织学和分子类型的不同可能会导致不同的治疗效果。Xu等[14]研究表明，HER2和RAB1A共表达是胃癌预后的独立影响因素，HER2与RAB1A可协同促进肿瘤的发展、转移和血管生成。RAB1A是一种小的鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）结合蛋白，参与高尔基体与内质网之间的膜泡转运，是雷帕霉素靶蛋白复合物1（mammalian target of rapa-mycinm complex 1，MTORC1）通路的直接激动剂，与肿瘤细胞自噬、衰老及肿瘤侵袭有关[19-20]。因此，多种信号通路可能与胃癌患者的预后有关，这些信号通路可能是联合治疗的潜在靶点。

2 HER2靶向药物在胃癌治疗中的应用

2.1 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗用于治疗HER2过表达的转移性胃癌或胃食管连接部腺癌。相关体内外试验表明，曲妥珠单抗的抗肿瘤主要机制是涉及跨膜蛋白介导的生长信号通路，抑制HER2过表达的肿瘤细胞的增殖[21-23]。ToGA临床试验表明，在顺铂为基础的化疗中加入曲妥珠单抗，可使HER2阳性胃癌患者的无进展生存时间（progress free survival，PFS）由5.5个月延长至6.7个月，使客观缓解率（objective response rate，ORR）从35%提高到47%。然而，只有大约一半的HER2阳性胃癌患者对曲妥珠单抗靶向药物有反应，在一部分患者中也观察到了对曲妥珠单抗的原发性耐药[24]。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）的潜在介质，ADCC可能是构成曲妥珠单抗在胃癌中抗肿瘤机制的重要部分[25,28]。ADCC效应是通过抗体片段 c（Fc）部分和 Fcγ受体（Fcγ receptor，FcγR）与免疫效应细胞的结合来介导[26]。FcγR具有遗传多态性，FcγRⅡA和FcγRⅢA等位基因较为常见，且FcγRⅡA和FcγRⅢA多态性可影响ADCC的结合亲和力[27]。Wang 等[28]研究发现，FcγRⅡAH/H和FcγRⅢAV/V基因型比其他基因型更能从曲妥珠单抗治疗中获益，在FcγRⅡAH/H和FcγRⅢAV/V基因型中，FcγRⅡA和FcγRⅢA多态性的组合可明显改善曲妥珠单抗治疗效果，疾病控制率和ORR有明显改善。FcγR基因的多态性可以预测曲妥珠单抗治疗胃癌的疗效、疾病控制率和PFS。目前，曲妥珠单抗的耐药性仍然是临床获益有限的主要障碍。因此，识别潜在的机制和潜在的抗曲妥珠单抗的关键基因可以区分敏感亚群以提高胃癌的整体治疗效果。

2.2 拉帕替尼

拉帕替尼是一种直接作用于HER2和EGFR胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂[29]。多项临床前研究表明，拉帕替尼对HER2阳性的胃癌细胞株具有抗肿瘤作用，表明拉帕替尼对胃癌也有一定的治疗作用[30]。但拉帕替尼治疗胃癌的两项Ⅲ期临床试验TyTAN研究和TRIO-013/LOGiC研究因未达到主要研究终点和总生存时间差异无统计学意义而终止[30-31]。拉帕替尼对HER2阳性的胃癌疗效有限，阻碍了其临床应用。拉帕替尼有限的疗效与肿瘤的耐药机制可能有关，拉帕替尼的耐药与自噬、肿瘤代谢和热休克蛋白、HER2基因突变、其他受体酪氨酸激酶共表达、PI3K/AKT/MTOR持续激活以及RAS/RAF/MAPK通路异常有关[32-34]。因此，HER2阳性胃癌对拉帕替尼敏感性的调节机制尚不明确，仍需进一步探讨。

2.3 药物偶联抗HER 2单克隆抗体TDM- 1

抗体药物结合物（antibody drug conjugate，ADC）是一种新型的癌症治疗策略，是指将细胞毒药物与单抗靶向药物结合使得药物具有靶向性抗肿瘤效应[35]。药物偶联抗HER2单克隆抗体TDM-1是一种抗体-药物复合物，由曲妥珠单抗、3.5个分子美登木素（mertansine，DM1）（衍生自美登素的一种抗微管剂）和硫醚连接剂马来酰亚胺基甲基环乙烷-羧酸酯（maleimidomethyl cyclohexane-carboxylate，MCC）组成[36]。MCC可结合DM1和曲妥珠单抗分子，是一种高效药物，可以与β-微管蛋白结合抑制微管蛋白聚合[34]。DM1可与长春生物碱竞争性结合微管蛋白，且DM1对肿瘤细胞系的细胞毒效应比长春新碱强20～100倍[37]。TDM-1能识别HER2上的同一抗原决定簇，与曲妥珠单抗的结合亲和力相似。当TDM-1与HER2发生抗原特异性结合后，抗体蛋白在溶酶体中裂解，含有DM1的分解代谢物被释放到细胞质中与β-微管蛋白结合，抑制微管蛋白内化而导致细胞死亡[38]。在乳腺癌中，有关TDM-1I期、Ⅱ期单臂研究均显示出药物的临床活性。在Ⅱ期临床研究中显示，药物偶联抗HER2单克隆抗体TDM-1与曲妥珠单抗/紫杉类联合标准治疗方案相比，PFS（P=0.035）明显改善，并显示出更好的安全性[39]。Barok等[38]研究发现TDM-1对HER2阳性胃癌细胞株具有良好的体内和体外抗肿瘤作用，甚至对曲妥珠单抗产生耐药性的肿瘤也有良好的抗肿瘤作用。然而，TDM-1治疗HER2阳性胃癌也具有一定的耐药性，其机制尚不明确，有待于进一步研究。ds-8201是一种抗体-药物结合物，由抗HER2的人源化抗体、一种新型的酶切连接物和拓扑异构酶I抑制剂的有效载量组成[40]。日本的一项开放型、剂量递增的I期临床试验证实，即使在HER2低表达的胃癌中ds-8201仍能显示抗肿瘤活性，并对T-DM1耐药的肿瘤也显示出抗肿瘤活性[41]。然而，药物偶联抗HER2单克隆抗体的疗效及生存获益情况尚不明确，仍需大量基础及临床试验进一步研究探讨。

3 小结与展望

综上所述，HER2基因扩增或HER2过表达与胃癌的发生和发展密切相关，并为胃癌提供了治疗靶点。不同Lauren分型导致的不同HER2阳性率的分子机制尚不明确，仍需要进一步研究。尽管曲妥珠单抗可以作为进展期胃癌的靶向治疗，但生存率的改善较差。联合曲妥珠单抗靶向治疗的有效性较低，现需进一步研究有关曲妥珠单抗靶向治疗的有效预测因子，以便明确是否联合曲妥珠单抗靶向治疗。解决抗HER2靶向药物的耐药性仍是一项严峻问题。因此，HER2表达在进展期胃癌治疗中的应用仍然是一个挑战，分子机制与临床研究方面仍需要进一步研究探讨，以便进一步评估胃癌预后及预测曲妥珠单抗靶向治疗的疗效。