玻璃体腔注射康柏西普治疗主干型及黄斑型视网膜分支静脉阻塞临床对比观察

尹世达，宋丽华，刘敏，刘英，陶远，王红

(1 山东大学齐鲁医院，济南250000；2 东营市东营区人民医院；3 济南市第八人民医院；4 山东省荣军总医院；5 济南市第二人民医院)

视网膜静脉阻塞(RVO)是眼科临床上常见的一种视网膜血管疾病[1]。RVO按病因可分为视网膜中央静脉阻塞(CRVO)和视网膜分支静脉阻塞(BRVO)。BRVO在静脉阻塞里发生率最高，其按阻塞部位又可分为主干型与黄斑分支型。主干型BRVO在BRVO中发生率最高，黄斑分支型BRVO则因为发生在引流黄斑区小静脉的范围内，患者常以视力下降和视物变形而就诊。静脉阻塞导致视网膜局部无灌注而继发的黄斑囊样水肿(CME)是造成视力损害的最主要原因[2]。研究[3～6]发现，在RVO患者以及动物模型玻璃体腔内血管内皮生长因子(VEGF)水平明显升高，VEGF及其受体的过表达与血清蛋白渗出、视网膜增厚、黄斑水肿密切相关，应用抗VEGF药物对BRVO患者视力提高及促进黄斑区水肿吸收有一定作用。运用抗VEGF药物康柏西普抑制因视网膜缺氧导致的VEGF表达升高，已成为目前治疗BRVO所致CME的重要手段。但是对于不同分型的BRVO治疗效果有无差异罕有文献报道，使得BRVO的抗VEGF临床治疗效果不一。本研究对比观察了玻璃体腔注射康柏西普对主干型及黄斑型BRVO的疗效，为临床针对不同分型BRVO的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年6月～2017年5月山东大学齐鲁医院收治的BRVO患者43例(43眼)，男20例、女23例，年龄46～83(59.35±10.21)岁。纳入标准：①黄斑区呈囊样或弥漫性水肿，视网膜分支静脉迂曲扩张伴出血；②光学相干断层扫描(OCT)检查示黄斑区隆起，水肿增厚；③单眼患病，就诊时中心视力差；④术前均未行玻璃体腔注射、激光光凝以及活血化瘀药物等治疗；⑤患者血压正常、尿蛋白阴性、肝肾功能正常、心电图正常。排除标准：①荧光素眼底血管造影(FFA)检查显示存在大面积无灌注区需行视网膜光凝的患者；②慢性泪囊炎、青光眼、白内障、严重的增生性玻璃体视网膜病变或玻璃体出血、黄斑前膜或黄斑缺血、糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、眼外伤等疾病患者。根据FFA检查结果，将患者分为主干型BRVO组及黄斑分支型BRVO组，其中主干型BRVO组患者24例(24眼)，男11例、女13例，年龄(59.35±10.21)岁，发病时间(4.6±2.5)个月；黄斑分支型BRVO组患者19例(19眼)，男9例、女10例，年龄(62.13±9.18)岁，发病时间(5.1±2.1)个月，两组患者的性别、年龄、发病时间等资料具有可比性。

1.2 玻璃体腔注射康柏西普 患者均采用1+PRN方案进行治疗。患者术前均使用5 g/L盐酸左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，连续3天。术前常规消毒，盐酸奥布卡因表面麻醉，50 g/L聚维酮碘滴眼液消毒眼球，90 s后生理盐水冲洗结膜囊，以1 mL空针抽取0.05 mL(0.5 mg)康柏西普(朗沐，成都康弘生物科技有限公司)，于颞下方角膜缘后4 mm处缓慢注入玻璃体腔，拔出针头后无菌湿棉签按压创口1～2 min，术毕涂左氧氟沙星眼膏，包扎术眼。术后所有患者手术室内观察30 min，患者未出现血压异常，全身无明显不适反应。

1.3 两组患者治疗前(T0)及治疗后6个月时(T1)最佳矫正视力(BCVA)、黄斑中心凹视网膜厚度(CFT)、黄斑区6 mm直径视网膜体积、黄斑中心凹下脉络膜厚度、视网膜出血相对面积观察 ①采用Snellen国际标准视力表对患者进行BCVA检查，并将Snellen远视力转换成logMAR对数视力，记录患者的logMAR对数视力值；②采用OCT进行眼底线性扫描，测量CFT及黄斑区6 mm直径视网膜体积；③在常规OCT检查的基础上选择EDI模式，测量黄斑中心凹下脉络膜厚度；④采用眼底照相机拍摄眼底彩照，圈画视网膜出血面积a，同等放大倍率下测定视盘面积A，计算a/A值，即为视网膜出血相对面积。

1.4 两组患者随访期内重复给药次数及并发症观察 患者治疗后均接受随访，随访期6个月，随访期间至少每个月复查1次。①根据随访时患者CFT来判断是否需要再次注射康柏西普，如CFT较治疗后增加100 μm，则重复给药，记录患者随访期内接受玻璃体腔内注射康柏西普次数。②记录治疗后6个月内前房炎性反应、角膜水肿、高眼压等并发症的发生情况。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后BCVA、CFT、黄斑区6 mm直径视网膜体积、黄斑中心凹下脉络膜厚度、视网膜出血相对面积比较 两组患者治疗前后BCVA、CFT、黄斑区6 mm直径视网膜体积、黄斑中心凹下脉络膜厚度、视网膜出血相对面积比较见表1。由表1可知，两组患者T1时BCVA、CFT、黄斑区6 mm直径视网膜体积、黄斑中心凹下脉络膜厚度、视网膜出血相对面积，与T0时相比均降低(P均<0.05)；主干型BRVO组患者T1时BCVA、CFT、黄斑区6 mm直径视网膜体积均低于黄斑分支型BRVO组患者(P均<0.05)；主干型BRVO组患者T0时视网膜出血相对面积高于黄斑分支型BRVO组患者(P<0.05)。

表1 两组患者治疗前后BCVA、CFT、黄斑区6 mm直径视网膜体积、黄斑中心凹下脉络膜厚度、视网膜出血相对面积比较

注：与同组内T0时相比，*P<0.05；与黄斑分支型BRVO组相比，#P<0.05。

2.2 两组患者随访期内重复给药次数比较 随访期内，共27例患者接受重复给药，其中主干型BRVO组患者19例(占79.2%)、黄斑分支型BRVO组患者8例(占42.1%)，两组相比，P<0.05。重复给药患者中主干型BRVO组平均接受玻璃体腔内注射康柏西普(2.89±0.74)次，黄斑分支型BRVO组平均接受玻璃体腔内注射康柏西普(2.25±0.46)次，两组相比，P<0.05。

2.3 两组患者随访期内并发症比较 随访期内，6例患者发生一过性眼压增高，其中主干型BRVO组患者3例、黄斑分支型BRVO组患者3例，两组相比，P>0.05。未见前房炎性反应、角膜水肿、长期高眼压等并发症。

3 讨论

视网膜黄斑分支静脉在黄斑上、下方各有2～3支,其引流范围约5～6个视盘直径(DD)。1980年Joffe等[7]报道的75例黄斑分支型BRVO患者的临床研究，使人们逐渐认识其与主干型BRVO的区别和特点。由于视力主要受中心凹毛细血管拱环的破坏范围影响，因此对于黄斑分支型BRVO患者来说，虽然当病变静脉回流完全受阻时，亦可产生同主干型BRVO相同的该支范围的严重出血和棉絮状斑，但因视网膜受累范围小，毛细血管的破坏范围较小，且产生的并发症较少，故其视力预后较主干型BRVO为好。并且由于缺血区域比较局限，黄斑分支型BRVO罕见新生血管。本研究结果显示，随访6个月时黄斑分支型BRVO患者BCVA的改善优于主干型BRVO患者，与相关研究一致。

Greer等[8]报道，60%的BRVO患者视力下降的原因是CME。BRVO引起CME是个恶性循环的过程：由于静脉血液回流受阻导致血管内压升高，血管内皮细胞屏障受损，水分渗入视网膜组织形成水肿，水肿后的组织又压迫静脉血管导致更严重的阻塞形成恶性循环，组织缺氧，更加重水肿形成。又由于中心凹无血管，水分不易吸收，长时间水肿，神经组织变性，中央纤维消失，从小的囊泡融合成较大的囊样空间，形成囊样水肿，引起组织缺氧，最终导致VEGF的释放。康柏西普为抗VEGF药物，可以与人类VEGF受体特异性结合，从而抑制VEGF与其受体结合，抑制新生血管生成、降低血管通透性，从而达到减少视网膜内渗液和改善黄斑水肿的目的[9]。视网膜黄斑分支静脉因引流范围小，阻塞后波及的范围比较小，且后极部毛细血管为3层，血管丰富，不易缺血，故黄斑分支型BRVO视网膜缺血程度较主干型BRVO阻塞较轻，血管损害亦相对较轻。CFT和黄斑区6 mm直径视网膜体积分别为衡量黄斑区和后极部视网膜水肿程度的指标，这可能是经康柏西普治疗后6个月时，黄斑分支型BRVO患者这两项指标的改善该型优于主干型BRVO患者，且所需注射次数较少的原因。

研究[10]显示，BRVO患者脉络膜增厚的机制为，视网膜静脉阻塞后局部视网膜组织缺血会导致视网膜色素上皮细胞、周细胞、微血管内皮细胞表达VEGF增加，VEGF与受体结合后经过一系列反应激活eNOS产生NO，NO作用于血管平滑肌的鸟苷酸环化酶，最终使血管扩张、血管渗透性增加，导致液体在组织的积聚，从而引起脉络膜厚度增加。经抗VEGF治疗后，脉络膜血管通透性恢复正常，从而厚度减小。本研究结果显示，治疗6个月时患者黄斑中心凹下脉络膜厚度较治疗前明显降低，而两组间的差异无统计学意义，效果相仿。

黄斑分支型BRVO与主干型BRVO均可以引起视网膜出血。本研究结果显示，治疗前主干型BRVO组患者的视网膜出血相对面积高于黄斑分支型BRVO患者，可能是因为黄斑分支静脉引流范围更小的原因。经过康柏西普治疗6个月后，两组患者的视网膜出血相对面积均明显减小。

综上所述，主干型BRVO和黄斑分支型BRVO经过玻璃体腔注射康柏西普治疗后两组患者的预后是不同的，黄斑分支型BRVO患者视力提高程度、CFT、黄斑区6 mm直径视网膜体积下降幅度均优于主干型BRVO患者，并且重复给药次数更少。因此，对于经FFA确诊的黄斑分支型BRVO患者建议采用玻璃体腔腔注射康柏西普进行治疗。