凝血指标、炎症因子和糖类抗原125在子宫内膜异位症诊断与分期评估中的应用价值

曹月婷, 刘贵朋

(中国医科大学附属盛京医院 妇产科, 辽宁 沈阳, 110001)

子宫内膜异位症(简称内异症)是临床十分常见的妇科疾病，在育龄期妇女中的发病率为10%～15%, 虽然内异症本身为一种良性疾病，但患者临床症状个体差异化明显，治疗难度较大，复发率较高，可引发不孕症，给患者的身心健康带来严重损害。有研究[1]显示，内异症患者体内存在与恶性肿瘤相似的侵袭与黏附作用，约30%的卵巢透明细胞癌和约40%的卵巢子宫内膜癌可能与该病的进展有关，因此，早期诊断和评估病情对改善患者预后及提高生活质量尤为重要。尽管国内外学者针对内异症开展了大量实验与临床研究，但其发病机制至今仍未能得到明确阐述[2-3]。糖类抗原125(CA125)是目前临床最常应用于内异症诊断和术后随访的卵巢上皮样肿瘤标志物，但是近年来研究[4-5]发现，凝血机制和炎症反应在内异症的发生发展中发挥着重要作用，可能为该病的早期诊断与病情评估提供更为可靠的依据。本研究对内异症患者分别进行凝血指标、炎症因子和CA125的检测，并探讨这些指标与内异症的关系，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年6月—2018年6月本院收治的150例内异症患者作为内异症组，年龄24～50岁，平均(29.87±4.23)岁，体质量指数(BMI)为19.5～24.0 kg/m2, 平均(20.56±2.04) kg/m2, 孕次0～4次，平均(1.24±0.43)次，产次0～2次，平均(0.87±0.20)次，患者均经临床症状、体征、妇科检查、腹腔镜手术和术后病理组织学检查确诊，依据美国生育学会(ASF)提出的修正子宫内膜异位症分期法(r-AFS)分为Ⅰ期26例、Ⅱ期28例、Ⅲ期78例、Ⅳ期18例。另选取同期在本院接受腹腔镜诊断或治疗的100例良性卵巢囊肿患者作为对照组，年龄22～53岁，平均(31.04±6.45)岁，其中卵巢良性成熟畸胎瘤67例、卵巢单纯性囊肿21例、卵巢良性浆液性肿瘤7例和卵巢良性黏液性肿瘤5例。排除标准: 处于孕期、绝经期和黄体期者; 血红蛋白低于110 g/L者; 合并子宫腺肌病、子宫肌瘤、自身免疫性疾病、血液系统疾病、急性感染性疾病、恶性肿瘤和严重心、肺、肝、肾功能异常等疾病者; 入组前6个月内使用过糖皮质激素药物者; 长期服用降压药、降糖药和调脂药者; 存在精神疾病者。2组患者年龄、BMI、孕产次比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

采用全自动血凝分析仪检测所有患者的凝血指标，包括血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)和D-二聚体(D-D), 采用全自动五分类血球仪检测血常规指标，计算中性粒细胞计数/淋巴细胞计数(NLR)和血小板计数/淋巴细胞计数(PLR), 并采用酶联免疫吸附反应分析(ELISA)法检测血清白介素-6(IL-6)和CA125水平。

1.3 观察指标

① 比较2组患者凝血指标(PT、APTT、TT、FIB、D-D)、PLR、NLR、IL-6和CA125水平的差异; ② 将内异症组患者按临床分期分为Ⅰ～Ⅱ期组和Ⅲ～Ⅳ期组，比较这2组上述指标水平的差异; ③ 评估血液指标与临床分期之间的相关性; ④绘制受试者工作特征(ROC)曲线，计算曲线下面积(AUC)、灵敏度、特异度和最佳诊断界限值。灵敏度=真阳性/(真阳性+假阴性)，特异度=真阴性/(假阳性+真阴性)。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 凝血指标水平比较

内异症组患者血浆PT和TT显著短于对照组, FIB和D-D水平显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01), 2组APTT水平差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 2组患者凝血指标水平比较

PT: 凝血酶原时间; APTT: 活化部分凝血酶原时间; TT: 凝血酶时间; FIB: 纤维蛋白原; D-D: D-二聚体。

与对照组比较, **P<0.01。

2.2 炎症因子和CA125水平比较

内异症组患者NLR、PLR、IL-6和CA125水平均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01), 见表2。

表2 2组炎症因子和CA125水平比较

NLR: 中性粒细胞计数/淋巴细胞计数; PLR: 血小板计数/淋巴细胞计数; IL-6: 白介素-6; CA125: 糖类抗原125。

与对照组比较, **P<0.01。

2.3 内异症组不同分期患者凝血指标水平比较

Ⅲ～Ⅳ期组患者FIB水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期组，差有统计学意义(P<0.01), 2组间PT、APTT、TT和D-D水平差异无统计学意义(P>0.05), 见表3。

表3 内异症组不同分期患者凝血指标水平比较

PT: 凝血酶原时间; APTT: 活化部分凝血酶原时间; TT: 凝血酶时间; FIB: 纤维蛋白原; D-D: D-二聚体。

与Ⅰ～Ⅱ期组比较, **P<0.01。

2.4 内异症组不同分期患者炎症因子和CA125水平比较

Ⅲ～Ⅳ期组患者IL-6、CA125水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期组，差异有统计学意义(P<0.01), 2组间NLR和PLR水平差异无统计学意义(P>0.05), 见表4。

表4 内异症组不同分期患者炎症因子和CA125水平比较

NLR: 中性粒细胞计数/淋巴细胞计数; PLR: 血小板计数/淋巴细胞计数; IL-6: 白介素-6; CA125: 糖类抗原125。

与Ⅰ～Ⅱ期组比较, **P<0.01。

2.5 FIB、IL-6、CA125水平与内异症临床分期的相关性分析

内异症组患者FIB、IL-6、CA125水平与内异症临床分期呈显著正相关(r值=0.653、0.823、0.785,P<0.01)。

2.6 FIB、IL-6、CA125联合检测在内异症诊断中的价值

如图1和表5所示，FIB、IL-6、CA125联合检测的灵敏度高于单独检测，但特异度与单独检测类似。FIB最佳诊断界限值为3.15 g/L, IL-6为133.60 ng/L，CA125为36.20 U/mL。

表5 ROC曲线评价FIB、IL-6、CA125和联合检测

FIB: 纤维蛋白原; IL-6: 白介素-6; CA125: 糖类抗原125。

AUC: 曲线下面积; 95%CI: 95%置信区间。

图1 FIB、IL-6、CA125在内异症诊断中的ROC曲线

3 讨 论

目前，关于内异症作用机制的临床研究较多，其中内膜种植学说、化生内膜、良性转移、免疫功能缺陷和遗传因素等是较为公认的几种学说。内异症是一种雌激素依赖性疾病，子宫内膜异位种植(尤其是种植于卵巢)的患者，其体内性激素水平可发生显著改变，从而引起周期性出血、凝血过程，组织损伤与修复也随之发生，这一过程需要凝血系统、免疫系统等的协同作用[6]。有研究[7]发现，与健康妇女相比，内异症患者的APTT和TT显著缩短, FIB水平显著升高，说明内异症患者可能存在血液高凝状态。还有研究[8-9]发现，与良性妇科疾病患者比较，内异症患者的APTT虽然显著缩短，但其余指标的差异均无统计学意义，说明内异症患者的血液高凝状态并不明显。PT可反映外源性凝血系统的情况，正常情况下，机体血管内组织因子几乎不表达，一旦组织因子水平升高，则可能激活凝血因子Ⅶ，并结合成组织因子-凝血因子Ⅶ复合物，从而启动外源性凝血系统，缩短PT; 而APTT可反映内源性凝血系统的情况，当内源性凝血系统未被激活时, APTT则不会发生明显改变。本研究结果提示，内异症组患者血浆PT显著短于对照组，而2组APTT水平差异无统计学意义，表明内异症患者体内的高凝状态可能仅使得外源性凝血系统被激活，而内源性凝血系统未受到明显影响。国内外关于内异症患者PT、APTT的研究结果目前并不统一，可能与研究对象的区域、种族、病情严重程度、样本量以及检测指标的量化标准不一致有关，今后可采取多中心、大样本的研究来加以证实。TT可反映酶促反应过程是否正常，而FIB既是酶促反应的底物，亦是内源性和外源性凝血级联反应的最终产物，其水平的高低可显著影响TT的长短，也可影响血小板聚集和血液黏稠度等病理生理状态。D-D是凝血酶作用于纤维蛋白，纤溶系统激活纤维蛋白溶解成各种碎片后，由r链将两个含D片段的碎片连接起来所形成的，其水平的升高预示机体可能处于高凝状态。本研究中，内异症组患者血浆TT显著短于对照组, FIB和D-D水平显著高于对照组，但不同分期内异症患者间的凝血指标水平比较显示, Ⅲ～Ⅳ期组患者FIB水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期组，但2组PT、APTT、TT和D-D水平差异无统计学意义，进一步进行相关性分析显示，内异症组患者FIB水平与临床分期呈显著正相关，说明内异症患者存在血液高凝状态，且FIB水平与内异症的严重程度显著相关，可用于该病的诊断与病情评估。

NLR和PLR是临床较常使用的通过计算获得的炎症指标，而IL-6为机体急性期反应蛋白，可来源于纤维细胞、上皮细胞、巨噬细胞等全身多个组织细胞的糖蛋白，在机体发生炎症反应的早期即可升高，且幅度较大，即使微弱的炎症刺激亦可显现出升高趋势，与C-反应蛋白相比具有更高的灵敏度，是临床常用的识别感染类疾病的重要指标之一。相关研究[10-11]结果也提示, IL-6对子宫内膜的异位种植具有显著的促进作用。本研究中，内异症组患者NLR、PLR和IL-6水平均显著高于对照组，说明炎症反应在内异症的发生和发展过程中具有重要意义。但Ⅲ～Ⅳ期组患者IL-6水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期组，而2组NLR、PLR水平差异无统计学意义，且IL-6水平与内异症临床分期呈显著正相关，说明IL-6水平与内异症的严重程度显著相关，可用于诊断和病情评估。CA125来源于体腔上皮细胞，最常应用于卵巢癌的诊断中。但一些研究[12-13]发现，血清CA125在良性疾病患者体内也会出现升高现象，尤其是在内异症患者中。子宫内膜组织异常增生时，机体血清CA125会升高，而内异症患者由于子宫内膜异位种植，病灶组织和血管间的屏障遭到破坏，大量CA125释放入血液，且随着疾病严重程度的加重，病灶对于内膜组织的损伤更为严重，血清CA125水平随之升高。本研究中，内异症组患者CA-125水平显著高于对照组，且与内异症临床分期呈显著正相关，说明CA-125在内异症的诊断及病情判断方面具有一定价值。本研究进一步应用ROC曲线评价FIB、IL-6、CA125和三者联合检测在内异症诊断中的价值，结果显示，内异症患者CA-125和IL-6单独检测的灵敏度较高, FIB、IL-6、CA125联合检测的灵敏度高于单独检测，但特异度与单独检测类似，说明三者联合检测在内异症的诊断中具有更高的临床应用价值。

综上所述，内异症患者体内存在血液高凝状态，FIB、IL-6和CA125水平与内异症病情严重程度呈显著正相关，与单独检测比较，3项指标联合检测在内异症的诊断中具有更高的临床应用价值。