异烟肼及地塞米松鞘内注射治疗对结核性脑膜炎病人脑脊液中炎性因子及IgA、IgG水平的影响

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结核性脑膜炎属于非化脓性炎症性疾病，多由结核分枝杆菌侵入脑膜所致，可累及脑血管和脑实质，主要临床表现为视力减退、呕吐、高热、头痛等，其发病率呈上升趋势，据调查，在神经系统结核中，结核性脑膜炎所占比例高达70%[1]。该病早期症状较为隐匿，病情呈进行性发展，能够增加血管屏障通透性，诱发脑梗死、神经麻痹等疾病，如不能得到及时有效控制，可造成肢体功能障碍甚至死亡，严重危及病人生命安全[2]。目前临床多采用药物治疗结核性脑膜炎，利福平、乙胺丁醇等均是临床常用药物，能够改善临床症状，但作用靶点较为单一，整体治疗效果不佳[3]。异烟肼、地塞米松也是临床治疗结核性脑膜炎常用药物，作为常见抗结核药物和糖皮质激素类药物，通过鞘内注射方式，可靶向治疗关键部位，提高该部位药物浓度，提高临床疗效[4]。本研究采用异烟肼联合地塞米松鞘内注射治疗结核性脑膜炎病人，以期为此类病人临床用药的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年10月—2016年12月我院收治的结核性脑膜炎病人92例作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组46例。观察组，男29例，女17例；年龄23～68(39.46±10.25)岁；病程1～5(3.68±1.12)年；临床分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期19例，Ⅲ期15例；临床症状：偏瘫14例，肢体麻木23例，高热18例；格拉斯哥昏迷指数(GCS)评分：4～16(7.96±1.25)分。对照组，男26例，女20例；年龄21～65(39.57±10.23)岁；病程1～6(3.72±1.14)年；临床分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期18例，Ⅲ期17例；临床症状：偏瘫16例，肢体麻木25例，高热19例；GCS评分5～15(7.89±1.31)分。两组性别、年龄、病程、临床分期、症状、GCS评分等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合结核性脑膜炎诊断标准[5]，并经脑脊液检查确诊；②年龄≥18岁；③符合鞘内注射使用指证：颅内压升高，药物治疗效果不明显；脑脊液炎症控制不佳；脑脊液蛋白含量≥3.0 g/L；④经医院伦理委员会批准，病人均知情同意。排除标准：①合并严重全身感染者；②自身有免疫系统疾病；③合并严重心、肝、肾等器质性疾病；④对本研究所使用药物过敏者；⑤患有视听、失语、认知等功能障碍；⑥依从性差，无法配合本研究者。

1.3 治疗方法 两组均给予甘露醇降颅压、营养支持等对症治疗。对照组：给予常规药物治疗。利福平(0.15 g，批准文号：国药准字H21021905，沈阳红旗制药有限公司)每次0.45 g；乙胺丁醇(0.25 g，批准文号：国药准字H33021602，杭州民生药业有限公司)每次0.75 g；异烟肼(0.1 g，批准文号：国药准字H44020699，广东华南药业集团有限公司)每次0.3 g。均为1次/日，4周/疗程，持续治疗2个疗程。

观察组：在对照组基础上给予异烟肼联合地塞米松鞘内注射治疗。对病人实施腰椎穿刺，成功后测量脑脊液压力，抽取4～6 mL脑脊液，将50 mg异烟肼、3～5 mg地塞米松与等量氯化钠溶液混合均匀后，进行鞘内注射置换治疗，2～3次/周，4周为1个疗程，持续治疗2个疗程。

1.4 观察指标 临床疗效：头痛、呕吐等临床症状明显缓解，脑膜刺激征消失，脑脊液压力、生化指标等检查接近正常；有效：头痛、呕吐等临床症状有所缓解，脑膜刺激征减轻，脑脊液压力、生化指标等检查有所好转；无效：头痛、呕吐等临床症状、脑膜刺激征、脑脊液压力、生化指标等无改善甚至加重。症状缓解时间：观察并统计脑脊液蛋白、头痛颈强、脑脊液细胞、体温、脑脊液压力缓解时间。脑脊液生化指标：分别于治疗前后采用自动化分析仪检测脑脊液细胞计数、氯化物、蛋白含量、葡萄糖水平。炎性因子：分别于治疗前后检测肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、白介素-6(interleukin -6，IL-6)、C反应蛋白(C reactive protein，CRP)。采集病人脑脊液2 mL，严格按照试剂盒说明书，采用酶联免疫吸附试验法检测。IgA、IgG水平：分别于治疗前后检测IgA、IgG水平，采集病人脑脊液2 mL，采用全自动生化分析仪分析，使用速率散射比浊法检测。不良反应：观察治疗期间是否出现电解质异常、视听障碍、肢体运动障碍、低颅压性头痛等不良反应。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组总有效率为89.13%，显著高于对照组的71.74%(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 症状缓解时间比较 观察组脑脊液蛋白、脑脊液细胞、体温、脑脊液压力恢复时间以及头痛颈强消失时间显著低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组症状恢复时间比较(±s) d

2.3 脑脊液生化指标比较 治疗前两组细胞计数、氯化物、蛋白含量、葡萄糖水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组细胞计数、蛋白含量显著低于治疗前(P<0.05)，且观察组显著低于对照组，两组氯化物、葡萄糖水平显著高于治疗前(P<0.05)，且观察组显著高于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组脑脊液生化指标比较(±s)

与本组治疗前比较，1)P<0.05

2.4 炎性因子比较 治疗前两组TNF-α、IL-6、CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组TNF-α、IL-6、CRP水平显著低于治疗前(P<0.05)，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组炎性因子比较(±s)

与本组治疗前比较，1)P<0.05

2.5 IgA、IgG水平比较 治疗前两组IgA、IgG水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组IgA、IgG水平显著低于治疗前(P<0.05)，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组IgA、IgG水平比较(±s)

2.6 不良反应比较 观察组出现视听障碍2例，肢体运动障碍1例，低颅压性头痛1例，不良反应发生率为8.70%；对照组出现电解质异常3例，视听障碍4例，肢体运动障碍3例，低颅压性头痛2例，不良反应发生率为26.09%。两组不良反应发生率比较差异具有统计学意义(χ2=4.842，P=0.028)。

3 讨 论

结核性脑膜炎属于临床常见神经系统感染性疾病，大量研究证实，结核性脑膜炎与机体免疫功能降低存在密切联系[6]。在机体免疫系统中，免疫球蛋白是重要组成部分，其中IgA、IgG主要发挥抗感染作用[7]。在脑脊液中，IgA是主要抗体；IgG分子量最小，可通过血脑屏障，也是脑脊液的主要抗体。结核性脑膜炎以脑膜病变为主，脑细胞与血脑屏障均受到严重破坏，导致IgA、IgG水平明显升高[8]。另有研究表明，结核性脑膜炎与炎症反应具有密切联系[9]。结核杆菌可激活巨噬细胞、中性粒细胞、单核等细胞，从而释放TNF-α等，促进炎症反应[10]。TNF-α具有多种生物学功能，主要由单核巨噬细胞分泌，可有效调节免疫应答，其可激活免疫系统，产生抗菌、抗病毒作用；其水平过高时可介导炎症反应[11]。有资料显示，TNF-α可透过血脑屏障，影响脑中物质运输，处于高水平时可导致脑组织缺氧，使机体持续高热[12]。IL-6属于特异性糖蛋白，主要由淋巴细胞分泌，可启动炎性级联反应[13]。结核分枝杆菌通过刺激单核巨噬细胞而释放IL-6，从而引起发热等炎症反应。CRP是急性时相蛋白，机体受到炎症性刺激时产生，可增强巨噬细胞作用，有效清除病原微生物，提高机体免疫功能。其与机体感染程度联系密切。有研究发现，中枢神经系统感染后，脑脊液中CRP水平明显升高[14]。

目前利福平、乙胺丁醇等是治疗结核性脑膜炎常用药物，但整体治疗效果不佳。异烟肼是常用抗结核药物，生物膜穿透性较强，在疾病活跃期或静止期均能杀伤结核杆菌。但单纯使用时需维持较高浓度，对肝肾造成严重损害[15]。地塞米松是肾上腺糖皮质激素类药物，可有效降低细胞膜通透性，减轻脑水肿和中毒症状，通过抗炎可防止脑软化，进而防止蛛网膜下腔梗阻。异烟肼联合地塞米松鞘内注射治疗结核性脑膜炎，可减少异烟肼剂量，通过减少肝脏乙酰化，降低肝毒性，并维持脑脊液中有效浓度[16]。鞘内注射可直接作用于关键部位，快速达到杀菌浓度，并发挥抗炎、抗毒作用。治疗时应用脑脊液置换术，通过置换适量脑脊液，快速降低颅内压，改善临床症状。加快脑脊液循环和药物渗透，从而改善血液环境[17]。此外异烟肼联合地塞米松可改善毛细血管通透性，对血脑脊液屏障具有保护作用，通过与生理盐水进行置换，可减少炎性渗出，清除炎性因子，靶向性良好，通过提高局部药物浓度，从而有效清除结核分枝杆菌，提高治疗效果。

有研究表明，采用异烟肼联合地塞米松鞘内注射治疗结核性脑膜炎，可有效改善临床症状，提高治疗效果[18]。本研究结果显示：观察组脑脊液蛋白、脑脊液细胞、体温、脑脊液压力恢复时间、头痛颈强消失时间及总有效率优于对照组，表明二者联合能够提高临床治疗效果。有研究对结核性脑膜炎病人实施异烟肼联合地塞米松治疗，于治疗后对病人脑脊液生化指标进行观察，发现其水平得到明显改善[19]。本研究结果显示：观察组细胞计数、氯化物、蛋白含量、葡萄糖水平优于对照组，提示二者联合使用可保护血脑脊液屏障。本研究对与结核性脑膜炎相关的炎性因子进行检测，结果显示：观察组TNF-α、IL-6、CRP水平优于对照组，提示异烟肼联合地塞米松鞘内注射具有良好抗炎作用。有研究表明，使用异烟肼联合地塞米松鞘内注射治疗结核性脑膜炎，可有效改善免疫球蛋白功能[20]。本研究结果显示：观察组IgA、IgG水平优于对照组，与上述研究结果相似，提示与二者联合减轻炎性渗出，抑制炎症反应有关。本研究进一步对治疗后安全性进行观察，结果显示：观察组不良反应发生率低于对照组，提示与二者联合减少异烟肼全身药物用量，从而减轻不良反应。

综上所述，采用异烟肼联合地塞米松鞘内注射治疗结核性脑膜炎，可有效改善临床症状和脑脊液生化指标，降低TNF-α、IL-6、CRP水平和IgA、IgG水平，减少不良反应，提高临床疗效。但由于本研究样本量较小，随访时间较短，有待今后扩大样本量进行深入研究。