重症患者发生万古霉素相关急性肾损伤的危险因素分析

李雪雪，周树生，张雨晨，孟华东，潘孝东

(安徽医科大学附属省立医院，合肥 230000)

万古霉素属糖肽类，是目前治疗耐药革兰阳性菌特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的首选抗菌药[1]。近年来，由于细菌耐药率的逐步增加，为了保证临床疗效同时防止细菌耐药性的产生，目前临床指南建议万古霉素血清谷浓度保持10 mg/L以上，严重感染患者则推荐万古霉素血清谷浓度维持在15～20 mg/L[2]。急性肾损伤(AKI)是应用万古霉素治疗的最严重的不良反应之一，但应用万古霉素治疗的患者常联合使用其他可能导致肾功能损害的药物或并发引起肾功能不全的疾病，特别是联合使用多种药物治疗或有创操作的重症患者，当患者发生AKI时，很难明确患者发生AKI是由万古霉素的肾毒性引起的[3]。研究[4]发现，许多因素与患者发生AKI相关，但研究结果并不一致。文献[5]报道，万古霉素血清谷浓度水平过高会导致患者发生万古霉素相关急性肾损伤(VI-AKI)。数据[3]表明，重症患者由于其特殊的生理状态，导致此类患者出现万古霉素相关AKI的风险较高。并发多种疾病以及联合用药对重症患者VI-AKI的发生具有潜在风险，但是关于重症患者发生VI-AKI的危险因素仍待进一步的研究。本研究分析了重症患者发生VI-AKI的危险因素，旨在为重症患者发生VI-AKI的预防及其治疗提供有效的建议。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集安徽省立医院重症医学科2017年1～11月使用万古霉素治疗的成年重症患者58例，排除应用万古霉素治疗<3 d、使用万古霉素治疗前已存在CKD 5期或规律透析治疗、肾移植术后、信息缺失或不完善、妊娠或哺乳期妇女的患者。根据是否发生VI-AKI[VI-AKI定义为在使用万古霉素治疗期间及万古霉素治疗结束后3 d内发生的AKI，参照2012 Kidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO)制定的AKI的标准[5]，即血肌酐在48 h内升高≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L)或者血肌酐水平比基线水平升高≥1.5倍，或较7 d之内的血肌酐的推测值升高≥1.5倍]分为AKI者13例(AKI组)，男9例、女4例，中位数年龄54岁；没有发生AKI者45例(非AKI组)，男25例、女20例，中位数年龄50岁。两组一般资料无统计学差异，具有可比性。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，并获得患者或患者家属知情同意。

1.2 研究方法 对两组重症患者的基础合并症(高血压病、糖尿病、CHD、COPD)、实验室指标(血肌酐、血清白蛋白、高尿酸血症)、住院相关因素(ICU入住时间、癌症、休克、外科手术、机械通气、死亡)、联合应用利尿剂(呋塞米)、血管活性药物(硝酸酯类、血管加压素、肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺)、抗生素(哌拉西林他唑巴坦、其他β内酰胺类、碳青酶烯类、氨基糖苷类、喹诺酮类、大环内脂类、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B、氟康唑)、还原剂(还原性谷胱甘肽、异甘草酸镁)，以及万古霉素治疗的相关变量(预防性用药、局部感染、菌血症)、治疗时长(LOT)、治疗药物监测(TDM)、万古霉素剂量调整、每日总剂量(1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 g)等情况进行监测并记录。同时记录AKI患者的发展及转归情况，AKI的转归以下三个变量来评估：所有原因导致的院内死亡，进行肾脏替代治疗以及肾功能在患者出院时的状态。肾脏的转归分为以下三个结果：治愈、改善以及未愈。治愈是指患者住院期间血肌酐恢复至基线水平；改善是指在患者住院期间血肌酐与患者发生AKI时的血肌酐相比下降至少25%，但未恢复至基线水平；未愈是指患者血肌酐直至患者出院时仍未得到改善。我们将治愈组与改善组统归于一组，以评估AKI患者肾脏转归。

2 结果

AKI组基础血清肌酐水平中位数为87.5 μmol/L、基础估算肌酐清除率(eCrCl)中位数为92 mL/min、血清白蛋白水平中位数为27 g/L、ICU入住时间中位数为23 d、合并高尿酸血症8例(61.5%)、高血压病3例(23.1%)、糖尿病3例(23.1%)、冠心病1例(7.7%)、COPD 3例(23.1%)、机械通气10例(76.9%)、休克8例(61.5%)、癌症2例(15.4%)、外科术后6例(46.2%)，非AKI组分别为70.5 μmol/L、91 mL/min、28 g/L、28 d、5例(11.1%)、14例(31.1%)、5例(11.1%)、9例(25%)、6例(13.3%)、32例(71.1%)、20例(44.4%)、4例(8.9%)、27例(60%)，两组高尿酸血症、血清白蛋白水平比较(P均<0.05)。

AKI组及非AKI组患者万古霉素平均用药时间分别为6、9 d，万古霉素初始平均日剂量均为2 g，日剂量1、1.5、2 g者分别为2例(15.4%)、3例(23.1%)、8例(61.5%)和4例(8.9%)、5例(11.1%)、36例(80%)，万古霉素血药谷浓度<10、10～20、>20 mg/L者分别为4例(30.8%)、3例(23.1%)、6例(46.1%)和15例(33.3%)、11例(24.4%)、19例(42.3%)，两组比较，P均>0.05。

AKI组联合应用利尿剂8例(61.5%)、其他β内酰胺类7例(53.8%)、碳青酶烯类5例(38.5%)、氟喹诺酮类4例(30.8%)、抗真菌药5例(38.5%)、血管活性药物9例(69.2%)、还原剂9例(69.2%)，非AKI组分别为10例(22.2%)、33例(73.3%)、24例(53.3%)、4例(30.8%)、15例(33.3%)、15例(33.3%)、24例(53.3%)，两组利尿剂、血管活性药物比率比较，(P均<0.05)。

多因素Logistic回归分析显示，合并高尿酸血症及联合应用利尿剂是重症患者发生AKI的独立危险因素(OR=12.823，P=0.015；OR=15.57，P=0.004)，血清白蛋白水平是重症患者发生AKI的独立保护因素(OR=0.083，P=0.038)，详见表1。

表1 重症患者应用万古霉素治疗后发生AKI的多因素回归分析结果

所有原因导致发生AKI的重症患者的病死率为38.5%(5/13)。3例发生AKI的重症患者经停药及血液透析后肾功能改善；1例重症患者发生AKI后万古霉素日剂量减量后肾损伤治愈，重症患者发生AKI的肾功能改善率为30.8%。

3 讨论

AKI是应用万古霉素治疗时最严重的药物不良反应，严重可致肾功能不全甚至死亡。研究[6～8]表明，万古霉素肾毒性的主要作用机制是其作用于肾小管上皮细胞诱导肾小管上皮细胞发生氧化应激反应所致。VI-AKI在成年患者中的发生率为1%～42.6%。本研究显示，重症患者发生VI-AKI的概率为22.4%。由于重症患者的特殊病理生理状态，常合并存在多种基础疾病、脏器功能不全、休克等及多种有创操作，致使万古霉素的药动学/药效学发生改变，导致重症患者VI-AKI的风险大大增加[9]。Cano等[10]发现，与非重症患者相比，重症患者VI-AKI发生的风险约是非重症患者的3倍左右。

本研究发现，发生VI-AKI的重症患者大多合并存在基础血肌酐清除率较低、低蛋白血症及高尿酸血症。多因素回归分析表明，高尿酸血症是重症患者发生VI-AKI的独立危险因素。而在以前的研究中很少提及高尿酸血症与VI-AKI的关系。在研究[11,12]中也描述了高尿酸血症是VI-AKI的影响因素，并猜测高尿酸血症可能会促进病原体对肾血管内皮细胞收缩功能及肾小管上皮细胞功能损害，导致炎症反应、氧化应激以及AKI早期的自身调节机制紊乱，最终促进VI-AKI的发生与发展。Wiedermann等[13]的一项分析显示，低白蛋白血症是AKI的独立预测因素，可能是由于白蛋白具有可以调节氧自由基的清除，防止细胞的氧化损伤，进而具有保护肾功能的作用。本研究显示，血清白蛋白水平是重症患者发生VI-AKI的独立保护因素。因此重症患者在应用万古霉素治疗时，应注意监测及调整血尿酸及血清白蛋白水平。重症患者的治疗常常需联合应用多种药物以及有创操作。已有研究表明，联合应用呋塞米、氨基糖苷类和哌拉西林他唑巴坦是患者发生AKI的危险因素，但是其他具有潜在肾毒性的药物仍需进一步研究[3,14]。利尿剂是VI-AKI的危险因素之一，以往研究[3]表明VI-AKI的危险因素仅有呋塞米，而氢氯噻嗪、螺内酯及托拉塞米无统计学差异。我们的研究结果也表明，呋塞米是重症患者发生VI-AKI的独立危险因素，但研究中未分析氢氯噻嗪、螺内酯以及托拉塞米与VI-AKI的关系。我们的研究结果表明，联合应用血管活性药物的重症患者发生VI-AKI的风险更高，可能是由于血管活性药物会影响患者的肾功能，且联合应用血管活性药物的患者往往合并更严重疾病。这与既往的研究[15]结果一致。

总之，高尿酸血症是重症患者发生VI-AKI的独立危险因素，血清白蛋白水平是其独立保护因素。对于合并高尿酸血症或者联合应用利尿剂及血管活性药物的患者，在使用万古霉素治疗时，应加强监测患者的血肌酐水平，此外对于使用万古霉素的重症患者需维持其血清白蛋白在正常水平，以防发生VI-AKI。