结直肠癌筛查的研究进展与探讨*

张杰，吴德庆，姚学清

南方医科大学广东广州510515

1 概述

结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，为癌症死亡的第二大主要原因，全球约有180万新发结直肠癌患者，占所有癌症的10%［1］。在我国的恶性肿瘤中，结直肠癌发病率和死亡率均排在前五位，约60%患者确诊时已是中晚期［2］。随着人口老龄化、生活方式的改变，结直肠癌发病率逐渐升高，严重危害人类健康。早期患者预后良好，5年生存率高达90%，而晚期患者5年生存率则不足10%［3］。大量研究证据表明，通过筛查达到早发现、早诊断、早治疗能降低其发病率及死亡率，减轻疾病负担［4-9］。

不同年龄个体有不同的特质（种族、性别、生活方式以及家族史等），他们的结直肠癌发病风险各有不同，筛查也有所差异。目前结直肠癌风险评估标准不统一，筛查初始年龄仍有争议。小于50 岁结直肠癌患者增加趋势明显，驱动因素不明，且诊断困难［10］，且何时停止结直肠癌筛查也不明确［11-15］。本文通过流行病学、风险评估及筛查方法等对结直肠癌筛查研究进展进行概述，并探讨不同年龄层人群的个体化筛查特点，以期为临床提供参考。

2 流行病学

结直肠癌发展史漫长，从增生性息肉到癌前腺瘤再发展为癌症，整个过程为5～15年时间［16］。不同地区结直肠癌流行病学特点差异明显：近十年来，发达国家如美国、日本等发病率和死亡率呈下降趋势，而中国、巴西等发展中国家发病率和死亡率上升显著［1］。50岁以下人群结直肠癌发病率从2000年到2013年由1.6%上升至22%；从2000年到2014年，结直肠癌死亡率在50 岁以上的人群中下降了34%，年龄小于50 岁的人群却增加了13%［10］。结直肠癌最常见于65～79岁间，各年龄层男性发病率和死亡率均高于女性，但男女性结直肠癌终身风险相似［17］。据估计，到2030年，每10个结肠癌患者中将至少有1个年龄小于50岁，而每4个直肠癌患者中则有1 个年龄小于50 岁［18］。目前年轻结直肠癌发病率日益增长的因素尚不清楚，相关研究欠缺。

3 各大指南筛查建议及风险评估

对风险处于平均水平的人群，2013年欧洲肿瘤学会临床实践指南（ESMO）建议：筛查的年龄范围是50～74 岁，仅推荐粪便隐血试验（每年一次）。在74 岁之后合并症增多，建议停止乙状结肠镜筛查。新的筛查技术包括CT结肠成像、大便DNA检测和胶囊内镜检查，目前还在评价之中，不推荐常规人群采用这些方法筛查［19］。

2014年亚太结直肠癌筛查共识推荐以50～75岁人群为筛查目标，并指出粪便免疫化学检测（FIT）应取代愈创木脂粪便隐血试验（gFOBT）。结肠镜检查仍然是最适合高风险人群的检查方法，而CT结肠成像和胶囊内镜仅用于不能行全结直肠内镜检查者。其中风险分层评分系统的引进，有助于识别结直肠进展期腺瘤高风险人群。亚太地区结直肠癌筛查评分系统（APCS）以＜50 岁为0 分，50～69 岁为2 分，≥70 为3分，女性0分，男性1分，一级家属结直肠癌病史为2分，经常吸烟为1分，不吸烟为0分［20］。（注：低危，指0～1分；中危，指2～3分；高危，指4～8分）。

2017年美国国家癌症综合网络（NCCN）结直肠癌指南根据危险程度将人群分为一般风险、高风险和遗传性高风险三组。平均风险个体从50 岁开始定期结直肠癌筛查，而家族史不详者于40 岁即可考虑筛查，根据合并症、预期寿命等为76～85岁的老年人制定个体化的筛查方案，而对于结直肠癌家族史阳性者的筛查应更早更频繁。NCCN指南建议结直肠癌筛查应该个体化并包括每种策略风险和收益的讨论。

有以下情况的个体被认为结直肠癌的高风险人群:（1）有腺瘤、无蒂锯齿状息肉、结肠癌病史，或有炎性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）病史、肿瘤腹部或盆腔放射史；（2）结直肠癌或息肉的重要家族史；（3）遗传性综合征（占所有结肠癌的5%～10%），例如家族性多发性结肠息肉病、Lynch 相关综合征等。年龄≥50 岁、无上述任一因素的为一般风险人群。结直肠癌的具体病因尚不明确，目前公认的相关危险因素除了上述因素，还包括年龄、种族、饮食等方面。对绝大多数成年人来说，结直肠癌最重要的危险因素是年龄，大于50 岁结直肠癌发病率显著上升，相对其他种族，黑人发病率和死亡率均较高［10,21］。此外，男性、腹部肥胖、吸烟、低体力活动、大量摄入酒精、红肉和加工肉类的高摄入，及低纤维摄入与发病风险增加有关，而定期服用阿司匹林可以降低发病风险，2型糖尿病也与结直肠癌危险因素增加相关［20,22-25］。目前各大指南及组织都指出了高危人群筛查的重要性，并建议这部分人群更早、更频繁地开展筛查。应根据危险因素对不同人群进行个体化风险分层，以利于进一步个体化、系统化筛查。

4 筛查手段

筛查手段包括粪便免疫化学检测（FIT）、愈创木脂粪便隐血试验（gFOBT）、粪便DNA检测、结肠镜检查、CT 结肠成像、灵活乙状结肠镜检查以及血液分子标记物的检测——如循环甲基化septin9 基因。每种方法在准确性、侵入性、筛查间隔、成本等方面具有不同的特征，各有优点和缺点。目前认为，结直肠癌筛查不是一次性检查，而是贯穿一生的定期筛查［26-27］。结肠镜检查和FIT是各种筛查的基础［15］，如果没有以结肠镜检查作为主要筛查试验，那么全部其他筛查策略阳性结果后需要加以结肠镜检查。结直肠癌筛查没有“最佳”策略，最有效的策略是能够始终坚持检测［15,21,26-28］。虽然不同测试间的危害差异较大，但筛查并发症的总体风险主要与结肠镜检查和息肉切除相关［27-28］。

4.1 结肠镜检查

电子结肠镜能对全结直肠内部清晰地检查并进行病理活检，这些优势使结肠镜检查成为诊断结直肠癌的金标准。结肠镜检查兼具筛查诊断与治疗作用，并具有高准确性和可检出癌前病变并切除的优点。阴性结果后到下次结肠镜检查的时间间隔可长达10年，其缺点是有创、需肠道准备、可发生出血等并发症。尽管没有随机对照研究显示结肠镜检查降低结直肠癌死亡率，但有证据表明检测和切除癌前息肉会降低结直肠癌的发病率和死亡率［29-31］。愿意接受有创检查风险及重视癌前病变检出的人群应优先选择结肠镜检查。荟萃分析表明，尽管结肠镜筛查使结直肠癌总体死亡率降低了68%，但优势似乎集中在远端肠管的肿瘤，对于近端肠管肠癌死亡率并未得到相似结果［9］。这可能是归咎于结肠镜检查的质量差异（即不完全的肠镜检查、较差的肠道准备等），以及近端和远端结直肠癌生物学特性差异所致。无蒂锯齿状息肉通常呈平坦或隆起程度低，更常见于近端结肠，因此比其他息肉更难通过结肠镜检出，这可能导致结肠镜对近端肠道病变的漏诊［32］。部分结直肠癌发生于两次筛查间隔期，可能由于前一次检查质量低、未发现肿瘤所致［33-34］。

结肠镜检查是每个筛查方案的核心。筛查的高效性取决于高质量结肠镜检查，包括良好的肠道准备、顺利到达回盲部以及腺瘤检出［35-36］。高腺瘤检出率与较低的结直肠癌终生风险及死亡率相关［37］。就依从性而言，有研究显示结肠镜的依从性比无创检查比如FIT 低约28%［38］。且由于资源有限，成本高，许多国家和地区将其作为诊断性复筛手段，即在进行粪便隐血试验等手段初筛后，对高危人群再行结肠镜检查。

4.2 乙状结肠镜检查

乙状结肠镜可检查结肠最远端的三分之一。在几项大型的随机对照研究结果表明一次性和定期（每3～5年）乙状结肠镜检查能降低结直肠癌死亡率［39］。然而，乙状结肠镜检查的优势仅限于远端结肠（直肠，乙状结肠和降结肠）的筛查［9］。随着年龄的增加，近端结直肠癌和息肉的风险也会增加，乙状结肠镜难以检测出。因此，不建议乙状结肠镜检查用于高风险人群结直肠癌筛查［21］。

4.3 粪便筛选试验

粪便潜血试验包括gFOBT和FIT，前者需要限制饮食，后者则不需要。进食红肉及萝卜等可能出现gFOBT假阳性反应。对于检测结直肠癌，一次性FIT灵敏度为79%，特异度为94%［40］。最近一项Meta 分析表明FIT对结直肠癌总体诊断准确性高，但对于诊断高于平均风险或家族性风险的晚期肿瘤患者则具有中等准确度［41］。粪便潜血试验可在家中进行，具有简便、经济且无创的优点，gFOBT 是资源缺乏、人口众多的国家及地区首选手段。有观点认为每年或每2年大便潜血试验初筛、结肠镜检查作为阳性试验的随访来筛查结直肠癌。数项随机对照研究显示，经过30年随访，使用gFOBT 联合结肠镜的筛查策略使结直肠癌死亡率降低了32%［6,42-44］。尽管这些研究都使用gFOBT筛查，但由于FIT准确性更高和无饮食限制，所以实际中大多结直肠癌筛查都使用FIT。从粪便中可以检测到癌细胞分子标记物比如异常DNA，FIT联合粪便DNA检测（FIT-DNA）是一种新兴筛查策略。研究表明，单次FIT-DNA 敏感性高于单次FIT （92.3% vs. 73.8%），但特异性较低（86.6%vs.94.9%）［45］。虽然美国预防服务工作组建议每1年或3年行FIT-DNA检查，但合适的检查间隔未确定，不推荐其作为初步检查手段。

4.4 影像学检查

CT 结肠成像（CTC）是一种特殊类型的计算机断层扫描，可以对结直肠内部进行检测。CTC 已经取代了双对比钡灌肠检查，在检测直径1 cm 以上腺瘤的敏感度和特异度分别为66.7%～93.5%、86.0%～97.9%［46］。使用该方法可得与结肠镜检查相似的息肉检出率，10 mm 息肉者为90%，6～9 mm 息肉者为70%～80%［47］。与结肠镜检查相比，CTC 的优势在于非侵入性以及更低的穿孔风险［48-49］。这种方法需肠道准备、存在对暴露于小剂量辐射的担忧，以及发现结直肠外部病变的额外检查和护理的潜在需求［15,26］。由于小于6 mm 病变一般不被报告，因此可能导致小息肉漏诊。CTC 检测扁平锯齿状结肠病变的能力尚不明确，而越来越多的证据表明扁平锯齿息肉是发展结直肠癌的重要风险因素［50］。

4.5 血液学检查

血液学筛查对结直肠癌死亡率获益影响的研究数据暂未见报道。甲基化Septin9 基因是结直肠癌早期发生、发展过程中的特异性分子标记物，其应用于诊断结直肠癌准确性高［51］。循环甲基化Septin9基因诊断结直肠癌的敏感度和特异度分别为74.8%和87.4%［52］。在一个大型结直肠癌筛查研究中，该方法灵敏度为48%，但对检测癌前息肉敏感度低［53］，其优点是更便于筛查对象完成筛查。有研究显示拒绝结肠镜检查者更倾向于选择Septin9 基因检测而不是FIT［54］。与FIT相比，Septin9基因检测的缺点包括价格昂贵、癌症的敏感性较低，无法检测晚期腺瘤，与其他筛查试验相比成本效益低［55］。Septin9测试为阳性结果者是否需进行结肠镜检查仍然不确定。

5 不同年龄层筛查个体化探讨

5.1 小于50岁

有研究通过严谨的经济收益风险模型计算认为，以45 岁为初始筛查年龄是一种有效、合理的策略［28］。鉴于50岁以下人群显著增长的发病率和死亡率，美国癌症协会（ACS）建议年龄在45 岁以上的一般风险人群定期进行结直肠癌筛查。ACS 指南同样未在可用的各种筛查方法中给出最优项，具体选择取决于个人的偏好和检测可及性。该指南更注重被检者意愿、临床医生指导，但对于高危年轻个体筛查建议仍缺乏。在已知高危因素前提下，对50 岁以下人群进行结直肠癌筛查，以及发病生物学原因、筛查受益和危害的额外研究是有必要的［56］。50岁以下年轻人使用结肠镜筛查的门槛应该个体化，尤其是对于腹型肥胖、吸烟、嗜酒或出现血便症状的个体［15,57-58］。就这部分人群而言，对于表现出FIT阳性结果的年轻人再行结肠镜检查比初始结肠镜检查更具有成本效益［59］。遗传性高风险年轻人识别往往不能自查，需通过进一步诊断才能明确。因此，需要建立一个更加量化的估计患者个体风险目标的方法［60］。识别年轻结直肠癌调整高危因素并及早发现和干预，可能需要针对年轻个体制定基于风险进行利弊权衡的、高效的个体化筛查策略。

5.2 50～75岁

多项指南均强烈建议对50 岁以上的成年人定期进行筛查，预期寿命超过10年的人群继续进行结直肠癌筛查至75岁［15,26,61-62］。美国预防服务工作组认为在此年龄段筛查具有最大的净收益，多种策略可选：（1）每年一次高敏gFOBT 或FIT；（2）每1 或3年一次FIT-DNA；（3）每10年一次结肠镜检查；（4）每5年一次CT 结肠成像检查；（5）每5年一次FS；（6）每年一次FIT 联合每10年一次FS。合并症是筛查危害和益处的一个重要决定因素［63-65］。若对于未存在以及存在轻度、中度和重度合并症者分别筛查直到76、74、72和66岁，造成的危害和好处类似［66］，但应根据合并症评估筛查利弊并由医师和被检查者共同讨论，以制定个性化的筛查停止时间［28］。长期以来，已知具有结直肠癌家族史的个体发病风险大于无任何家族史个体的两倍［67］。基于多基因风险的个体化测试将使筛查更高效［68-69］。部分研究者正朝个体化筛查的方向，通过创建遗传风险评分模型更好地确定具有结直肠癌家族史的受试者，并有利于界定筛查年龄［70］。

5.3 大于75岁

筛查对于高龄人群未见明显生存获益，且可能导致过度治疗［71］。考虑到潜在危害大于筛查获益，不建议预期寿命不足10年的人进行结直肠癌筛查。目前认为应根据个体的整体健康状况和筛查史对76～85岁进行个性化筛查［47］。超过85岁的人群，通常不建议继续进行结直肠癌筛查。但是，研究发现对于一些健康情况良好、高风险老年人筛查直至88 岁仍被认为具有成本效益［72］。筛查特定老年人的有效性和成本效益取决于两个关键变量：结直肠癌风险和预期寿命。随着年龄的增加，结直肠癌的平均风险增加，但预期寿命可能降低。结直肠癌的发病风险也受到性别、种族、筛查史和其他风险水平的影响。同时，预期寿命与性别、种族和合并症状况等相关。因此，若条件允许，在做出关于提供结直肠癌筛查的决定时应考虑上述因素。结直肠癌个体化筛查决策基于风险、预期寿命、合并症、筛查史，需权衡筛查的潜在利益和危害，并将这些益处和危害与个人的价值观和偏好相联系。

6 小结

结直肠癌筛查首要进行风险评估，其次是制定合适的筛查策略，并应考虑到个体偏好、可及性以及坚持定期筛查的依从性。根据结直肠癌流行病学特点，针对不同年龄层人群制定个体化的筛查策略，有利于成本效益的保障及筛查价值的体现。目前结直肠癌筛查初始年龄尚没有统一的标准，年轻人、老年人筛查的不同点需要进一步研究。但可以预见的是，筛查年轻化、个体化是一个必然的趋势。