结直肠癌外科临床研究新进展

窦若虚，汪建平

中山大学附属第六医院结直肠外科广东广州510655

结直肠癌的根治性手术和围手术期综合治疗大大改善了患者的治愈率和生存时间，全直肠系膜切除进一步使直肠癌的局部复发率降至5%。在保证根治性切除的前提下尽量保留器官功能、减少并发症、加速康复，成为现代结直肠癌外科治疗的主题。在延长生存时间与保障生活质量间取得平衡，也是围手术期治疗的两个不可偏废的目标。笔者将国际上近年报道的一些重要的结直肠癌外科相关临床研究的新进展进行梳理，对结直肠癌外科治疗领域的新发现进行探讨，并将有关围手术期治疗的新趋势进行介绍，以期为临床治疗决策提供参考。

1 外科策略研究新进展

1.1 清扫小于10 mm 的侧方淋巴结：无复发生存类似，未证明非劣效性

2017年在美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上报道的关于侧方淋巴结清扫的日本随机临床实验JCOG0212，之后发表了总结性文章［1］。值得注意的是，该研究纳入了无侧方淋巴结增大（短径小于10 mm）的腹膜返折以下Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者，将研究对象随机分为全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）加或不加侧方淋巴结清扫，主要终点观察指标是侧方淋巴结清扫组无复发生存的非劣效性。结果显示，TME+侧方淋巴结清扫组（351 例）对比单纯TME 组（350 例）五年无复发生存情况类似，侧方淋巴结清扫未证明非劣效性（95%CI:0.84～1.36，大于非劣效界值1.34，P = 0.055）。两组五年总生存率分别为92.6%和90.2%，风险比为1.25 （95%CI: 0.85～1.84，P ＞0.05）。次要终点中的局部复发率分别为7.4%和12.6%，差异有统计学意义（P=0.02），其中盆腔侧方复发例数分别为4 例和23 例。以上结果提示，对短径小于10 mm 的侧方淋巴结行预防性清扫，仅能降低局部复发率，但对远期生存无改善。

1.2 减瘤术后行腹腔热灌注化疗：不改善生存，且增加3～4级并发症

2018年ASCO年会报道的PRODIGE-7 研究（摘要3503），是首个评估细胞减灭术基础上腹腔热灌注化疗 （hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）作用的III 期研究。该研究纳入欧洲17 家中心结直肠癌单纯腹膜转移且腹膜癌症指数（peritoneal cancer index，PCI）≤25 分的265 例患者，所有患者接受6 个月围手术期系统化疗，减瘤手术达到R0/R1 切除或R2 切除（残留病灶大小≤1 mm）。减瘤术后随机分组，一组接受腹腔热灌注化疗（奥沙利铂460 mg/m2，灌注时间30 min；或术后灌注360 mg/m2）加系统化疗（5-氟尿嘧啶400 mg/m2联合亚叶酸钙）；另一组仅进行系统化疗。主要的研究终点是总体生存情况，次要研究终点为无复发生存及化疗安全性。随访64 个月后，两组总生存（41.7月vs.41.2月)、无复发生存（13.1月vs.11.1月）差异均无统计学意义，而腹腔热灌注组发生3～4 级并发症更多（24.1%vs.13.6%）。亚组分析提示PCI 11～15 分的患者可能从HIPEC 获益，但该研究中这部分患者比例较低。

1.3 T4期或穿孔结肠癌根治术后行辅助HIPEC：无腹膜转移生存未见获益

对于T4期或穿孔的结肠癌患者，COLOPEC 研究探索了原发灶切除后加或不加辅助HIPEC 是否降低腹膜转移率。研究的主要终点是术后18 个月无腹膜转移生存率，腹膜转移的评估方式包括CEA、CT 与术后两年的诊断性腹腔镜检。其结果于2019年ASCO 胃肠研讨会报道（摘要482），HIPEC 组（102例）和非HIPEC组（100例）的无腹膜转移生存率分别为81%和76%，风险比为0.86 （95%CI: 0.51～1.54）。术后预防性辅助热灌注化疗并未带来无腹膜转移生存的获益，这一阴性结果可能与较小的研究样本量有关。尽管如此，T4期或穿孔的结肠癌患者在根治术后两年的腹腔镜随访发现高达21%的腹膜转移率，提示此类患者的腹膜转移防治亟待进一步研究解决。

1.4 “观察与等待”的最大研究数据发布：生存数据令人满意

2018年，国际观察与等待数据库（International Watch & Wait Database，IWWD）报道了目前最大样本量的研究数据［2］。来自15 个国家41 个单位，880 例接受新辅助治疗后临床完全缓解（clinical complete response，cCR）的直肠癌患者，完成了3.3年的中位随访，五年总生存率为85%，癌症特异生存率为94%。其中，局部复发几乎全部位于肠壁；近90%发生于术后两年内，两年局部复发率为25.2%。补救手术的成功率较高：22%局部切除；78%进行了TME，其中R0切除93.5%。

1.5 经自然腔道取标本手术（NOSES）共识：根据肿瘤最大横径决定标本取出途径

2019年，国际经自然腔道取标本手术（nature orifice sample extraction surgery，NOSES）联盟发表了共识，为腹腔镜直肠癌NOSES 提出了可操作的标准，该联盟主席为我国王锡山教授。除须考虑患者体型以外，最为重要的参考标准是肿瘤最大横径。如果肿瘤最大横径小于3 cm，可以尝试经肛取出；如果在3～5 cm 之间，女性患者可以尝试经阴道取出；更大的肿瘤需考虑经腹壁辅助切口取出［3］。

1.6 经肛全直肠系膜切除术：标本质量满意，安全性类似腹腔镜手术

近年来，经肛全直肠系膜切除（transanal total mesorectal excision，TaTME）作为中低位直肠癌的新入路手术方式，受到全球结直肠外科医生广泛关注。TaTME注册协作组于2016年总结了23个国家共720 例TaTME 患者的临床资料，结果显示2.7%的患者达到R1切除，环周切缘阳性率为2.4%，直肠系膜不完整率为4.1%［4］。对比COLOR II随机对照研究中腹腔镜组10%的环周切缘阳性率和3%的直肠系膜不完整率［5］，这样的初期数据可认为令人满意。该报道还发现，对于经肛经腹腔镜联合切除的低位直肠癌，经腹分离范围越深，手术标本质量越差：以肛缘上4 cm为界，经腹分离到此线以下的，R1切除率或直肠系膜明显缺陷的风险，是此线以上的近6倍［4］。

同一协作组于2018年更新总结了29个国家、近1600 例的TaTME 并发症数据，结果显示吻合口漏的总发生率为15.7%，提示TaTME 的吻合口安全性与腹腔镜低位直肠癌手术类似，男性、肥胖、吸烟、糖尿病和肿瘤超过25 mm 是吻合后漏的独立危险因素［6］。

2 围手术期治疗研究新进展

2.1 新辅助治疗加入奥沙利铂：不改善生存，但病理完全缓解率较高

目前已有6项在新辅助治疗期间引入奥沙利铂的随机对照研究报道。2018年ASCO年会更新了其中两项研究的生存数据。欧洲PETACC-6 随机对照研究（摘要3500）在卡培他滨为基础的放化疗方案中引入奥沙利铂（50 mg/m2/w），同时在辅助化疗中也采用卡培他滨加奥沙利铂方案，希望能在增加放疗敏感性的同时，加强对肿瘤远处转移风险的控制。该项研究共纳入1 094例患者，主要研究终点是三年无病生存。本次更新的随访数据显示，对照组和试验组的五年局部复发率分别为8.7%和6.0%，五年无病生存率分别为71.3%和70.5%，五年总生存率分别为83.1%和80.1%，前述比较差异均无统计学意义。

中国的FOWARC 随机对照研究（摘要3502）旨在探索FOLFOX 联合放疗能否进一步改善直肠癌预后，同时探索单纯FOLFOX 新辅助化疗能否取代放化疗。与既往应用奥沙利铂的新辅助治疗研究不同的是，该研究采用的是mFOLFOX6 方案同步放化疗。研究结果显示三组间三年无病生存率相似，单药放化疗组、双药放化疗组和双药化疗组分别为75.7%、77.1%和74.9%；三年局部复发率也相似，均小于10%。不同的是，双药放疗组病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率高达29%。这提示在TME 时代，放疗对于大部分直肠癌患者或许并非必要，单纯化疗有可能取代放化疗。此外，对于要求保肛的低位直肠癌患者，双药放疗的高pCR率潜在有可能使患者避免根治手术及其并发症。

2.2 短程放疗加完全新辅助化疗与主流治疗方案对比：可达同等降期效果

2019年ASCO 胃肠道研讨会上报告的一项回顾性研究（摘要486），分析了2009年至2018年短程放疗加完全新辅助化疗（total neoadjuvant therapy，TNT）和目前主流的新辅助长程放化疗加辅助化疗数据，其中包含部分PROSPECT 随机对照研究的数据。短程放疗-TNT 组（152 例）采用5×5 放疗和完全新辅助化疗，长程放化疗组（236例）采用5-氟尿嘧啶增敏的长程放疗。尽管短程放疗组的基线疾病负担更重，但两组肿瘤降期效果（25%vs.19%）、复发率（14.9% vs. 14.3%）和无病生存期均相似。对PROSPECT 研究的亚组分析结果提示，在基线对等的情况下，短程放疗-TNT（59例）对比长程放化疗（86例）有改善生存的趋势，同时节约了资源。

2.3 新辅助治疗后Ⅱ～Ⅲ期直肠癌辅助化疗方案中加入奥沙利铂：6年无病生存有改善，ypⅢ期患者为主要获益对象

韩国的ADORE 随机对照研究共纳入321 例接受以5-氟尿嘧啶为基础的新辅助放化疗后，术后分期Ⅱ～Ⅲ期的直肠癌患者，探讨奥沙利铂在其术后辅助治疗中的应用效果，在2014年发表的三年无病生存的阳性结果报道中，辅助FOLFOX 方案比5-氟尿嘧啶单药能更好地改善三年无病生存率（72% vs.63%）和总生存率（95%vs.86%）［7］。该研究在2018年ASCO年会更新了生存数据（摘要3501），两组的六年无病生存率分别为68%和57% （风险比为0.63）；获益主要是来自yp Ⅲ期患者（63.2% vs.48.3%，P=0.01），ypⅡ期患者无明显获益（77.8%vs.69.5%，P ＞0.05）。两组总生存率差异无统计学意义（78.1%vs.76.4%，P ＞0.05）；进一步进行亚组分析发现，仅ypN2 或者TRG 分级较差的患者从FOLFOX辅助化疗中获益。

2.4 Ⅲ期结肠癌辅助化疗时长：3个月与6个月疗效类似，3个月副作用更少，低危患者化疗完成率更好

关于结肠癌辅助化疗的时长问题，2018年ASCO年会报告了全世界瞩目的IDEA 随机对照研究的结果［8］。该项研究由12 个国家协作，共招募12 834 例Ⅲ期结肠癌患者，随机分为3个月或6个月的双药辅助化疗（FOLFOX 或CapeOX）两组，主要结局指标是无复发生存率，非劣效界值为1.12。12 834名患者中随访到3 263例复发或死亡。对于主要终点无复发生存，3 个月组的风险比为1.07（95%CI：1.00～1.15），虽未通过非劣效检验，但两组的生存曲线几乎完全重叠。预先设定的分期亚组分析显示，非T4非N2的低危Ⅲ期患者中，3个月组不劣于6个月组；而T4或N2的高危Ⅲ期患者，3个月组显著劣于6个月组。

由于化疗副反应随着疗程进展积累，6个月组完成预定疗程的比例（86%～90%）明显低于3个月组（65%～71%）。严重的不良反应，尤其是持续影响生活质量的神经毒性反应，在6个月组中发生率也明显多于3 个月组（16%vs.9%，P ＜0.0001）。考虑到短程化疗明显减少的副反应，可以预见低危Ⅲ期（非T4非N2）结肠癌的辅助化疗推荐疗程将缩短为3 个月，而高危Ⅲ期（T4或N2）仍应尽量完成6个月化疗。

2.5 延长新辅助放疗与手术的等待间期：pCR、生存均无获益

延长直肠癌新辅助放疗与手术切除之间的等待间期，是否提高pCR 和改善生存率仍存在争议。GRECCAR-6 随机对照研究的主要终点数据于2016年发表，结果显示放化疗和手术间期11 周与7 周对比并无pCR 获益（17.4% vs. 15.0%，P = 0.598），反而影响直肠系膜完整性（78.7% vs. 90.0%，P =0.016） 及增加术后并发症发生率（44.5% vs.32.0%，P = 0.04）［9］。同一研究的3年随访结果在2019年ASCO GI 会议报道（摘要483），显示较长等待间期并不影响总生存率（88.6% vs. 89.4%，P =0.89）和无病生存率（68.2% vs. 67.2%，P = 0.87），也不影响远处转移发生率（25.4% vs. 24.3%，P =0.86）和局部复发率（9.7%vs.8.6%，P=0.58）。

3 小结

结直肠癌的外科相关临床研究已不再局限于肿瘤控制与生存时间，而是越来越多地兼顾器官功能的保留和患者生活质量。外科策略方面，新的研究进展使手术操作指征更明确、入路更微创。无增大的侧方淋巴结的预防性清扫、减瘤术基础上的HIPEC 以及T4期/穿孔结肠癌术后辅助HIPEC 均不能带来生存获益。“观察与等待”可使患者避免根治手术及其并发症，在密切随访的基础上观察到的肿瘤学效果满意。国际NOSES 共识建议根据肿瘤最大横径决定标本取出通道。经肛TME 入路能达到较好的手术质量，远期的生存和功能情况有待更长期的随访。围手术期治疗方面，同样在兼顾肿瘤控制和生活质量的原则下，多年来沿用的新辅助和辅助方案均有革新。低危Ⅲ期结肠癌辅助化疗从6个月缩短为3个月，并不影响治疗效果，同时不良反应减少。直肠癌新辅助放化疗采用双药方案可能提高pCR 率，而辅助化疗的双药方案可以改善生存。短程放疗加完全新辅助治疗由于潜在可改善生存情况和节约资源，有取代标准治疗的潜力。单纯延长新辅助放疗和手术的等待间期并不能改善pCR 或生存。相信随着对结直肠癌的认识研究不断深入、外科和围手术期治疗策略的不断发展，结直肠癌患者的生存时间、器官功能和生活质量会越来越好。