正确运用循证医学证据指导临床实践*

刘 俊

循证医学经过20多年的不断发展和完善，已经成为现代临床医学对疾病诊断、治疗和预防的一门学科，为规范临床医生对疾病诊断和防治提供强有力的科学证据，对于指导政府的卫生决策、医疗保险费用的支付和医学教育事业的发展具有重要的意义。但是，由于疾病的发生和发展过程中存在许多复杂性和不确定性，在实际应用过程中仍然存在一些问题，需要我们在实践中不断提高和完善，以便更好地为临床医生所用。

1 经验医学的地位

在 20世纪80 年代以前, 医生的临床实践都是以经验医学模式为主。这种经验医学的临床实践模式，在当时的医学发展中起到了积极的作用，甚至许多的药物和治疗方法由于条件的限制，不能按照现在循证医学的要求进行大规模的临床研究，缺乏最佳的证据，仍然对患者有明确的治疗效果。例如，洋地黄药物可以改善快速心室率心房纤颤伴有收缩功能下降的心力衰竭患者的心力衰竭症状，缺血性心脏病患者心绞痛或伴有心力衰竭患者应用硝酸酯类药物可改善心肌缺血和心力衰竭症状等，这些百年历史老药至今依然在临床中被应用。但也有某些治疗在理论上是可行的，但实际某些治疗措施远期对患者生存率无改善，甚至可能是有害的。例如，1987年美国国家心肺血液研究院组织美国10家心血管病研究中心协作进行的一次前瞻、双盲、随机、安慰剂对照的临床研究，即心律失常抑制试验(cardiac arrhythmia suppression trial,CAST),该研究显示:Ⅰ类抗心律失常药物恩卡胺和氟卡胺, 虽然能减少心肌梗死(myocardial infarction,MI)后的室性早搏或室性心动过速的发作, 但却明显增加了患者猝死和死亡的风险。鉴于以上结果，安全监测委员会出于人道方面考虑，提前终止了恩卡胺和氟卡胺试验[1]。经验医学主要是依据临床表现，结合实验室和相关检查结果的变化，评价某种药物或治疗方法，它缺乏科学严格的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)研究，样本量小，存在一定的片面性，难以形成广泛的临床推广和应用。虽然经验医学存在不足，不能满足目前临床医学的发展要求，但是，它推动了临床医学向循证医学模式的转变。

2 循证医学对临床决策的影响

2.1 循证医学的定义

1992 年，Gordon Guyatt博士牵头成立了循证医学工作组，并在JAMA发表文章，标志着循证医学(evidence-based medicine)正式诞生[2]。1996年，David Sackett等[3]在BMJ发表文章，定义循证医学是“医生慎重、准确、明智地运用当前所能获得的最佳证据来确定个体患者的医疗决策”等。并进一步完善了该定义，就是以当前最佳的研究证据为决策、医生的专业知识和技能为保证、患者的利益和需求为医疗的最高目标，三者整合起来进行共同决策(shared decision marking,SDM)才能使循证医学更好地、科学精确地指导临床[4]。

2.2 循证医学的产生

循证医学是从临床存在的问题出发，将医生知识和技能与当前可得最佳证据结合，同时考虑患者的意愿及临床环境后做出最佳决策。早期循证实践聚焦疾病防治，故以RCT及系统评价(systematic review，SR)，即荟萃分析(Meta-analysis)为最高级别研究证据，但随着研究和实践深入，证据分级扩展到不同临床问题，包括病因、诊断、治疗、预防、康复和预后等。1979 年加拿大定期体检工作组最早对研究证据分级[5]。2000年，包括世界卫生组织(World Health Organization,WHO)在内的19个国家与国际组织的由指南制定者、系统评价者和临床流行病学家共同参与成立的推荐、评估、发展和评分等级(The Grading of Recommendations,Assessment,Development and Evaluation,GRADE)工作组，于2004年正式推出了国际统一的证据质量分级与推荐强度系统，从此GRADE标准被广泛应用，包括WHO与Cochrane协作网在内的28个国际组织、协会已采用GRADE标准[6]。从定性到定量,由单个RCT到多个RCT的Meta分析；从局部试验设计到整体研究质量、内外部真实性等；从分散的各自独立的研究到全球统一的多中心研究。根据实验室研究、动物实验、理念或见解的形成、个体或群体临床病例研究报告、横断面研究、病例对照研究、队列研究、RCT，以及收集符合研究标准的SR等不同类型的研究方法获得证据，并依据其质量和可靠程度归纳为1级～5级。1级为多个RCT的Meta分析；2级为样本量足够的RCT；3级为设有对照但未用随机方法的研究；4级为无对照组的系统病例观察；5级为专家共识，其中1级可信度最高，5级最低。

2.3 循证医学的不足和问题

2.3.1 方法学的问题

循证医学是用统计的方法或技术解决临床医学问题的方法学，不同的临床试验设计的科学性和规模不一致，所获取的证据可靠程度是不同的，循证医学通过RCT、SR或Meta分析所获证据，是设计某些特定入选标准的人群和排除人群所获取的试验结果。早期的循证医学过多地强调证据在临床决策中的重要性，而当时对证据的质量评价又是单一的，强调SR和RCT，部分研究设计欠合理，样本量偏少，甚至有的统计学处理方法存在问题，以至于试验结果可信度较低。RCT是针对平均的理想状态的患者，从而获得平均的、理想的证据。现实中，临床试验中为了更好地对比各组之间试验效果，必须按照诊断标准、纳入标准和排除标准等选择病例，排除某些特殊情况，即使是符合诊断标准，但不利于研究进行比较的、可能影响研究的情形，如患者年龄、体质、合并症等，都可能被排除在研究之外，以便尽可能减少偏倚因素对研究的影响，使进入研究的对象尽可能具有同质性，这样得来的证据，对于典型的、单纯的、没有合并症的病例具有较高的证据效力，但对于偏离平均数较远、同时合并多种疾病的患者或因抽样误差造成的不一致等情况，其证据效力就会大打折扣，有时甚至会带来很大的不利影响。也就是说，对于特殊的患者在决策上就存在运用循证医学强调的最佳证据的不足，即过度强调用事物的普遍性去代替事物的特殊性，其结果将导致特殊性无法得到正确的对待，用所谓最佳证据获得的普遍性方法指导临床实践，只能解决部分问题，不能解决所有问题，更不能解决疑难与复杂的问题[7]。Meta分析也存在有一定的缺陷，这就是所谓的“异质性”(heterogeneity)，也就是把本质上不同的研究，进行合并分析，这样的Meta分析结果是不科学的，如果我们不去了解每个研究方法的具体过程，而盲目地运用这些结果去指导临床必然会出现偏差和错误。

2.3.2 人为因素的影响

有些临床医生，不了解试验的研究背景、方案设计、试验方法及研究过程，只片面地关注统计结果，对于试验研究的阳性和阴性结果不能进行客观公正地理解，甚至盲目把亚组分析的结果作为整体试验结果。另外，循证医学的许多试验研究均将全因死亡作为一级终点，进行远期预后的评价，而实际临床实践中许多患者有影响生活质量的近期症状和痛苦，却缺乏循证医学强有力的证据支持，只能用传统的方法进行治疗。如临床上经常遇到的急性左心衰竭的抢救，在急性期的救治是同时采取多种治疗措施缓解症状尽可能保住生命，但循证医学缺乏相关证据，而血管紧张素转换酶抑制剂作为治疗心力衰竭有许多循证医学证据，这些证据都是针对远期预后的。同样由于人类种族的不同、生活环境和方式的不同、欧美等西方国家的某些药物临床试验结果，也不能完全复制到我国人群中。另外，最佳证据在获取过程中同样也会受到某些人为因素的干扰，例如，个体研究者在研究过程中存在方案违背，甚至有的研究者或申办方为了得到好的试验结果，在试验过程中有意篡改数据，导致不真实研究结果被应用于临床中。

2.4 循证医学证据的最优化不是过度医疗的根源

过度医疗是多种因素引起的医疗机构或医务人员违背临床医学规范和伦理准则，脱离病人病情实际而进行的检查、治疗等医疗行为。其产生原因如下:(1)经济原因成为过度医疗的主要原因，多年来由于政府对医院的投入不能满足医院发展的需要，导致我国医疗过于市场化发展，各级医院执行以药养医模式，医院为了过度追求经济效益常常与科室和个人的绩效奖金挂钩，势必刺激医务人员多检查、多治疗。(2)医学本身的复杂性与医生诊疗水平的原因，早年对于疾病的诊断，医生是通过病史询问、体格检查和适当的实验室检查做出初步诊断及选择治疗。现代医学发展过程中，各种检查技术和手段层出不穷，对疾病的认识也在不断提高，为了减少医患矛盾的发生，避免误诊和漏诊各种检查反复进行，治疗措施激进，可做可不做的都做，不需要做的也做，必然导致医疗费用和成本增加。(3)过于追求新技术开展和推广，医院为了提高其知名度，医生也为了熟悉并掌握某种新技术，使自己成为某领域的专家，诊断及治疗的指征常常被人为地扩大化。大型医院各学科越分越细，各个亚专科都在追求着最新的高成本的技术，而成本低、多年行之有效且安全适宜的技术被快速抛弃，高新技术的开展和科室的收入已经成为业界学科评价的重要指标。(4)患者自身因素也成为一个不可忽视的问题，患者对健康意识和疾病的重视程度在提高，常常主动要求医生过多检查、治疗，甚至不够住院条件强求医生收住院，特别部分医疗保险患者，因为在门诊就诊不能报销而强迫医生收住院。(5)医生的道德素质下降，在利益的诱惑下多开药收取回扣。(6)另有少数医生由于自身原因或在某些利益的驱动下打着循证医学的幌子，做一些过度医疗行为，他们只是片面解读某些研究的结果或指南的建议。例如，冠心病心肌缺血导致的阵发性房颤，不能很好地了解阵发性房颤产生的原因、发作频度和持续时间、有无症状和风险、是否规律用过药物治疗等问题，只片面追求房颤射频消融治疗的手段，结果没有达到预期的治疗目的；又如，冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，平时有稳定的劳累型心绞痛，在有经验的医生指导下，患者经过积极规范的药物治疗心绞痛发作频度减少、持续时间也缩短，但有个别医生积极动员患者进行冠脉造影，且对冠状动脉非主要血管解剖狭窄70%～80%的病变不做进一步功能评价，直接进行支架植入；再如，冠状动脉多支血管病变、特别是左冠状动脉主干严重狭窄的多支血管病变是选择介入治疗还是外科搭桥手术进行血运重建，通过对冠状动脉解剖学病变程度的评分[8]，评价两种不同的血运重建方法对冠状动脉粥样硬化性心脏病短期、长期获益及风险是有统计学差异的，该方法已经被业界认同，但心脏内科介入医生与患者和家属沟通过程中可能带有主观倾向诱导患者选择介入治疗的建议，而不是客观的介绍两种治疗方法的利弊关系，类似现象在临床工作中时有发生。另外，现在许多各种类型和级别的学术会议都离不开企业的赞助，且他们投入精力培育自身企业专家代言人，在各种学术场合下进行各种临床研究的解读和产品推广，不可避免地容易产生医生与企业间的利益关系，在一定程度上也是引起过度医疗的因素。以上这些原因可能是导致过度医疗的几种形式，过度医疗在我国及欧美医疗活动中是一个比较突出的问题，不仅增加了医疗成本，甚至可能使患者增加了风险，过度医疗产生的原因是多方面的、复杂的，但它不是循证医学模式产生的。

循证医学核心思想是在临床医疗实践中，对患者的诊治决策都应尽量以客观的科学结果为证据。意味着将临床医生的专业技能与当前系统研究所获得的最佳结果有机结合，以患者为对象追踪证据,严格评价证据,综合分析,将最好的证据应用于临床实践。由此可见,证据是循证医学的基石，而证据是已有的、被证明的研究结果。研究阶段就是求证的过程，而实践则是用证的具体操作。循证医学可以帮助医生更好地规范诊断、治疗和预防疾病，对医学的发展起到了积极的作用。循证医学就是利用最佳证据进行最优化决策，避免过度医疗。循证医学强调证据最优化，从理论上讲，循证医学追求证据的最优化是值得肯定和推崇的，只有有强力的证据支持，才能保证结果的可靠，才能更好地指导临床实践。早年进行的4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study)[9]、CARE(Cholesterol and Recurrent Events Trial)[10]、LIPID(Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease)[11]等一系列他汀(statin)类调脂药物在冠心病预防的试验研究中，证实这类药物不但降低冠心病死亡率, 且降低总病死率, 确定了该类药物的重要地位，成为他汀类药物降低冠心病发病率、减少缺血事件发生的具有里程碑的研究。近几年关于非维生素K拮抗剂口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOAC)在心房纤颤抗凝治疗预防房颤相关栓塞事件的研究中，一项发表在Lancet的荟萃分析纳入了比较NOAC和华法林有效性和安全性的4个随机对照研究(RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF)，结果证实NOAC相比华法林可显著降低栓塞和颅内出血风险[12]。华法林作为经典的口服抗凝药，在预防房颤栓塞方面发挥了不可磨灭的作用，但由于华法林在临床应用中存在许多干扰因素，需要反复监测血液指标指导用药剂量，对患者造成许多不便。而NOAC通过RCT获得的循证证据为新型抗凝药物在临床应用提供了强有力的证据，因此，欧美房颤管理指南对于有抗凝适应证的房颤患者，推荐房颤抗凝治疗优先选择NOAC[13-14]。随着各学科临床试验的广泛开展，循证医学的证据在不断完善前提下，为临床指南和专家共识撰写奠定了基础，更规范临床医生为患者提供优质的医疗服务和节约医疗成本，促进医学不断发展和进步。

2.5 如何应用循证医学的手段规范医生医疗行为

前面笔者提到了循证医学就是以当前最佳的研究证据为决策、医生的专业知识和技能为保证、患者的利益和需求为医疗的最高目标，三者整合起来进行共同决策才能使循证医学证据最优化、更科学和精确地应用于临床实践中。绝大多数循证医学的证据都是经过科学的评价，达到一定的质量和等级后才作为指南证据，严谨科学的研究设计，其结果可信度高，证据级别高，对指导临床应用的价值也高。临床各学科专业委员会为了更规范医生的诊疗行为，已经广泛地依据循证医学证据制定了各种疾病预防、诊断及治疗的指南，促使临床医学迅速、规范、健康地发展。但是，如何提高对循证医学理念的认识，更合理地运用相关指南指导和规范医生的临床活动是目前一项重要任务。首先，各学科专业委员会要组织本专业医生进行指南解读和学习培训，让医生更深入了解相关研究的背景、方案设计、受试者入选及排除标准、统计学分析方法和结果，将医学研究的最新的有科学和社会价值的循证医学证据成果用于临床实践。其次，临床医生的专业知识和技能是保证高质量医疗质量的前提，而我们国家目前在部分医院已经缺乏三级医生负责制的医疗模式，许多医生高学历但缺乏规范系统的临床培训，“三基三严”基本功较差，短时间内很快晋级至副高级以上职称，在技术水平还不高的情况下独立进行临床医疗活动，势必要增加患者的医疗风险。因此，要加强医生人文医学和医学伦理的学习，加强临床医生技能培训，在国内高水平的医疗中心举办高级临床诊治技能培训班，制定标准化医生考核机制，提高医生的整体专业水平和能力，减少和降低医疗风险。最后，医生要把循证医学最佳证据、现有的医疗条件、自己对患者疾病诊断和治疗建议、与患者和家属共同进行沟通，并且要考虑和尊重患者的意愿，针对不同个体SDM，只有这样才能使患者得到科学的、高质量的、人性化的医疗决策。

伴随医学发展和技术的进步，循证医学模式也在不断完善，必将对临床医生的规范化、标准化医疗实践起到巨大的推动作用。但是，我们也要清醒地认识到，任何事物发展过程中都会存在缺陷和问题，我们要正确地运用辩证法去分析事物的普遍性和特殊性，把循证医学最佳证据更客观地用于临床实践中。加强医学人文和医学伦理的学习，避免受到任何利益干扰进行过度医疗。同时，我们也不能完全否定经验医学的作用，现阶段许多临床问题也不能完全通过循证医学的方法获得证据，一些证据级别不高的专家共识等也是临床实践不可缺少的宝贵经验总结。总之，医生要不断掌握新知识，把成熟的技术规范地应用于临床实践中，尊重患者的愿望，与其共同决策才能更好地使患者最大化获益。