干眼与眼部神经病理性疼痛相关性进展△

兰东怡 石文卿 邵毅

干眼(dry eye，DE)是一种多因子的眼表疾病，是由于泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和(或)眼表损害，从而导致眼不适症状及视功能障碍的一类疾病，其临床表现包括眼部干涩、不适、疼痛以及眼表泪膜稳态丧失，如泪液产生减少和蒸发过度[1-2]。我国临床出现的各种名称(如干眼症、干眼病及干眼综合征等)均统一称为DE[1]。DE是一个复杂的、多因子的、多样的疾病，若能明确其分类，对DE而言将会有更好的理解与治疗。近年研究发现，有DE症状但无明显临床体征的患者与神经病理性疼痛(neuropathic pain，NP)有诸多类似之处[3]。本文就NP与某些亚型的DE在流行病学、临床特点、病理生理学等方面的相似之处以及诊断与治疗进行综述。

1 DE概述

DE在全球范围内的发病率逐年提高，亚洲地区发病率高于其他地区，女性患病率高于男性[4]。有研究表明，不同性别DE患者在流行病学、病理生理学、相关性疾病等均有差异[5]。引起DE的刺激因素包括冷空气、空气污染、低湿度环境等。DE患者常有不同的症状，如疼痛、烧灼感、干涩、流泪等，这些症状可同时出现。除上述症状外，DE还可引起视物模糊、视力波动，严重者可致视力下降甚至失明[1]，这对患者本人的身体、心理及社会都造成了一定的负担及不利影响。在1990年以前，DE通常在干燥综合征和其他自身免疫疾病中讨论。但在之后基于不同国家人群的研究显示，DE症状在普通人群中被频繁发现。尽管有研究表明，一些眼表异常(如泪膜破裂时间增快、泪液分泌异常、睑板腺异常等)常伴随着DE症状出现，但随后的研究说明，DE症状与体征没有关系[6-7]。国际泪膜和眼表协会干眼疾病工作组第一次会议(the Tear Film & Ocular Surface Society

Dry Eye Workshop，TFOS DEWS Ⅰ)将DE分为水样液缺乏型和蒸发过强型，但在TFOS DEWS Ⅱ中说明这两种分类方法在诊断及治疗时应予以同时考虑[8]。已有研究表明，存在有DE症状但无体征及有DE体征但无症状的DE症状与体征“分离”的现象，即DE症状和体征只存在一者[9]。TFOS DEWS Ⅱ中从病因、临床表现和严重程度对DE进行了分类。根据临床表现将DE分为同时具有眼表不适症状和眼表疾病体征、有症状但无体征和无症状但有体征3类[8]。目前较为认可的分类是基于患者症状和临床体征的出现情况进行分类。近年有研究表明，患者的诊断与主诉常缺少相关性，提示基于临床表现，DE可分为多种亚型[10]。

2 NP概述

慢性疼痛在全球是一种常见的疾病，根据疼痛的病理机制，慢性疼痛大致可分为伤害性疼痛和NP 2组。伤害性疼痛的特点是发作时间短暂，并且是组织损伤和炎症的作用结果。NP是由于神经系统损害或功能障碍或短暂紊乱引起的疼痛。神经病理性疼痛学组(Neuropathic Pain Special Interest Group，NeuPSIG)将NP定义为“由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛”[11]。在DE中，引起伤害性疼痛和NP的刺激因素可能是相同的，但不同的是，这些刺激导致感觉神经元的表型发生短暂或持续的变化[12]。

尽管临床症状类似，但导致NP的病因多种多样，如外伤、代谢紊乱、感染、中毒等。NP的发病机制复杂，常由多种机制引起解剖结构改变和功能受损[13]。有一部分慢性疼痛已被认为是本质上神经性的，其中一些有已知的潜在病理机制，如糖尿病神经病变、疱疹后神经痛和一些神经损伤或创伤的慢性术后疼痛。另外一些慢性疼痛已设定临床标准，但还缺乏潜在的病理生理学证据，包括慢性疲劳、肠易激、间质性膀胱炎等。尽管这些疾病常于身体不同部位表现，但常常发现可以共存，并可能通过相同的病理生理学彼此联系[14]。相比较于伤害性疼痛，NP患者常可有相同的临床表现，其中包括使用特定的术语来描述疼痛，如“燃烧感”、“针刺感”、“痒”等。这种疼痛通常是自发的，可以是连续的或者间断的。此外，有研究者发现在最初的损伤部位和周围区域，诱发性疼痛也是NP患者常见的特征。疼痛可以通过通常不会引起疼痛(即异常性疼痛)的刺激(例如轻触)来诱发，或者可以通过刺激(例如有毒针刺)诱发疼痛，在报道中，疼痛比通常预期有更高的强度(即痛觉过敏)。这些症状和体征可能发生在正常的临床检查中[15]。但NP又因病因不同而在疼痛时间、疼痛部位、疼痛程度、疼痛性质上表现出不同的特点[16]。

3 相似处

许多患者用“疼痛”、“针刺感”等词语来描述眼部感觉异常，症状较轻的患者虽无疼痛，但常报怨眼部“不适”、“干燥”等。此外，已有研究陆续报道DE与眼外NP在临床特点、躯体感觉测试、潜在的病理生理学机制等方面有诸多类似之处。

3.1 临床相似处

3.1.1 评估量表大多数DE问卷将疼痛问题与其他DE症状相结合，以得出总症状评分。Galor等[17]通过数字评定量表(number rating scale，NRS；0表示“无痛觉”，10表示“可能出现的最强烈的痛觉”)在1周内评估受试者平均眼痛的强度。神经性疼痛症状量表(neuropathic pain symptom inventory，NPSI)也用以评估神经性眼痛样症状(NPSI-Eye，范围0～100)。DED(dry eye disease)问卷-5、眼表疾病指数(OSDI)的评分结果可用来提示患者是否DED[18]。眼部疼痛评估调查(ocular pain assessment survey，OPAS)是一种眼部疼痛调查问卷，已用于临床检测和追踪患有神经病性眼痛(neuropathic ocular pain，NOP)的患者[19]。

3.1.2 疾病发展从疾病发展角度看，NP往往是慢性的且时间上无联系。NP常始于外周组织异常、组织损伤后，外周和中枢的躯体感觉神经的不适应可持续，例如手术、病毒感染、创伤、代谢性疾病等。同样，相似的眼外部不适的症状和体征的发展过程也常见于DE。与术后持续性疼痛类似，慢性干眼症状在正常的角膜神经损伤的屈光手术后是常见的，尤其是LASIK手术[20]。Vehof等[21]发现，特发性DE症状的患者也报道了NOP症状(包括烧灼感和风、光引起的疼痛)，这些患者具有更严重的慢性DE症状。

3.1.3 精神疾病DE与NP常与其他病症同时存在，这可导致疼痛的放大及精神疾病(例如抑郁、焦虑、疲劳和睡眠障碍)。正如在其他慢性NP中那样，抑郁症和焦虑症在患者中可共同出现，这些患者往往有DE症状但是无DE体征[22]。最近有研究报道了精神因素(除了精神疾病，包括抑郁、焦虑、压力、创伤后应激障碍和睡眠障碍等精神疾病以及精神疾病相关药物)对干眼症状的发展以及症状和体征的差异，尤其是老年患者的作用[23]。Labbé等[24]通过横断面研究发现，抑郁症与干眼的发病相关，尤其是与干眼症状密切相关。Galor等[25]发现，失眠常与干眼症状及神经性疼痛共病。这些研究表明，对于DE患者，需考虑精神、神经疾病予以综合治疗。

3.1.4 躯体感觉异常NP的一个重要特征是自发疼痛区域内躯体感觉功能的改变。另一个显著特征是继发性痛觉缺失(被认为是中枢敏化引起的接受域的扩大)，即在直接损伤部位周围未受伤区域引起的疼痛敏感性增加。在眼部疾病中，可以看到类似的情形，如DE、偏头痛和其他面部及头部的疼痛情况。DE和NP患者在定量感觉测试中均有异常。NP患者通常有较低的痛阈和较强的疼痛感[26]。这些疼痛感的改变通常是广泛的，而且并不局限于身体的某一特定区域，表明了集中的躯体感觉处理障碍。同样，DE患者也被发现有局部(角膜)和全身(前臂)的感觉改变。Vehof等[27]通过对英国女性的一项研究发现，与没有眼痛的人相比，眼痛受试者对前臂的热痛耐受性降低。Galor等[28]发现神经性疼痛症状严重程度与眼睛周围的疼痛敏感度的定量测量相关。这一结果为说明DE眼症状不仅是局部疾病的表现，还包括三叉神经系统之外的躯体感觉功能障碍提供了可靠证据。

3.2 遗传特点遗传多态性是不同个体在躯体感觉处理、疼痛感知和持续疼痛综合征发展存在差异的基础。因此，许多形式的慢性NP是可遗传的。已有研究表明，TRPM8、IL-1和IL-6R的多态性与疼痛感和DE有关[29-30]。一项利用Twins UK数据库进行的大规模双胞胎研究确定了DE、肠易激综合征、纤维肌痛(慢性广泛性疼痛)和外阴痛共有的遗传因素。该研究结果表明，这些疾病共有2种潜在的遗传因素，估计总体遗传率为66%[31]。从生物学上的合理性来说，炎症和其他基因的功能改变会影响周围神经和中枢神经元的功能。

4 诊断与治疗的新方法

对DE进行合理的诊断和治疗，必要的第一步是评估眼部症状和体征。这一观察结果之后将对不同亚型的DE患者的躯体感觉功能进行评估。

4.1 评估眼部疼痛除了在临床实践中已被广泛应用的疼痛问卷调查，还可通过评估临床中躯体感觉功能和研究环境中的躯体感觉功能来评估疼痛。可以在临床上进行的一项快速简单评估躯体感觉功能的测试是使用棉尖或牙线评估角膜感觉。虽然这是一个定性的测试，但是没有感觉或对轻度触觉的极端敏感性的报告(触觉异常)表明躯体感觉通路功能障碍，如在各种周围和中枢神经病变的状态中所见[32]。虽然这些指标都不是NP的特异(需要高级成像或电生理测试)，但它们可以显示出它的存在。在研究环境中，Cochet-Bonnet已被用于评估角膜感觉。Cochet-Bonnet是一款包含可调光纤的手持式设备。临床医生用纤维完全伸展(6 mm)触及角膜并缩短其长度，直到患者报告有感觉。引起感觉所需的长度越低，角膜敏感度越低。该装置的局限性在于它需要与患者接触，并且不可能在患者之间完全消毒纤维。研究者发现使用该装置测试的DE患者机械敏感性降低，意味着躯体感觉功能受损[33]。

4.2 针对躯体感觉功能障碍的治疗

4.2.1 外用药物考虑到炎症与神经敏化引起的疼痛放大之间的密切关系，抗炎药物通常用于治疗慢性疼痛。治疗DE可使用的几种抗炎药，包括短期的局部皮质类固醇、环孢素和新药Lifitegrast[34]，然而，并非所有慢性疼痛的患者都会对抗炎药作出反应，一部分DE患者也是如此。除了抗炎药物以外，自体血清眼泪已被用于治疗各种类别的DE[35]，其作用部分被认为是由神经生长因子(nerve growth factor，NGF)介导的。NGF是一种神经营养因子，通过激活酪氨酸激酶A(TrkA)受体来调节所有脊椎动物神经元的存活和分化。NGF可以促进角膜基质和上皮以及感觉神经的健康和再生，并且已经显示其在神经营养性角膜炎和角膜溃疡中是有治疗作用的，但是也可能导致眼部和眼周疼痛。此外，自体血清眼泪也含有其他营养因子，如表皮生长因子、血小板衍生生长因子和转化生长因子，其作用可能更为复杂[36]。

4.2.2 口服药物口服药物中加巴喷丁和普瑞巴林是治疗NP的一线药物[37]。抗抑郁药、Ω-3脂肪酸也用于NP的治疗，并经常与钙通道α2δ配体联合用药。Ω-3脂肪酸被用于NP的治疗，其基于来自Ω-3的脂质介质(例如消散素和保护素)具有抗炎作用的生物学。Zhang等[38]的研究结果表明，Ω-3 - PUFA水平的升高抑制了脊髓背角的NMDA受体活性，调节了脊髓背角的信号转导，从而调节了炎症性疼痛的传播，导致了化学引起的炎症性疼痛的减弱。在眼中，膳食补充Ω-3减少了眼表的炎症，与促炎介质(花生四烯酸)相比，摄入Ω-3补充剂的个体的泪膜含有较高量的抗炎脂质(EPA和DHA)[39]。这表明口服摄入必需脂肪酸会对泪膜和眼表产生影响。

5 总结与展望

虽然DE最初被认为是泪液产生的“简单”障碍，但是随着对这种疾病的更深入地了解，发现了其复杂而异质的特点，并揭示了其具有不同的神经病理学机制。虽然眼表表现的结果(包括泪膜状态和炎症)是该疾病的重要组成部分，但显然，DE也涉及类似于NP的躯体感觉功能障碍。眼部疼痛作为DE的特征，其流行病学近年来才被调查，在部分人群中，眼部疼痛和躯体感觉功能的流行病学方面有相似之处，但这些系列研究的结果尚不能推广到其他人群。DE产生的疼痛等不适会给患者带来巨大的痛苦，且极大地影响了患者的生活质量，但目前尚未有很好的能够缓解患者疼痛的方式。基于DE和NP在疾病自然史、发病特点、临床症状和体征等多方面的相似处，若能开发更好的诊断技术来评估DE患者中的神经结构和功能，发现其潜在的神经生物学机制，针对DE患者的疼痛等不适感对症用药、治疗，势必将改善数千万DE患者生活质量。通过对DE和NP相关性的深入研究，DE的诊疗将会迈上更高的台阶。