根除幽门螺旋杆菌影响因素的研究进展

刘梦真综述，刘 群审校

0 引 言

1983年澳大利亚的两名学者发现胃内酸性环境下存活着一种细菌，根据其特性命名幽门螺旋杆菌。自1983年至今，全球召开多次会议并提出不同的共识意见，认为幽门螺旋杆菌是一种感染性疾病，可以通过口-口、粪-口途径进行传播，且与慢性胃炎、消化性溃疡和胃腺癌等胃肠道疾病的发展有关，还参与其他胃外疾病的发展。幽门螺旋杆菌在全球广泛存在，严重威胁着人民的健康，幽门螺旋杆菌根除率在近几年的临床实践中没有得到很好地改善。据统计，2000-2010年Hp平均根除率为80%～90%，2010-2014年Hp平均根除率为80%～70%，2014年至今Hp平均根除率60%～70%，对耐药菌株感染的根除率可下降至40%～60%。从数据上可得知Hp根除率正逐年下降，导致这种现象的原因是多方面的，我国学者在Hp根除方面做了不断的探索，笔者将从影响根除Hp的几大因素进行概述。

1 Hp相关因素

1.1 Hp基因型对Hp根除率的影响Hp感染人体后产生多种毒力因子，目前研究最多且致病力较强的主要是细胞毒素相关蛋白（Cag A）及空泡细胞毒素（Vac A）。根据检测到的结果可将Hp基因分3型：I型（Cag A+、Vac A+），II型（Cag A-、Vac A-），中间型（Cag A-、Vac A+）或（Cag A+、Vac A-）。有研究根据患者基因型分3组，对所有患者进行统一的标准的四联疗法，结束后间隔1个月进行呼气试验，计算各组的根除率，I型基因的患者根除率明显较高［1］。I型患者基因分型对Hp根治影响的原因可能为：①I型患者胃黏膜释放多种促炎因子（如interleukin-1、interleukin-8等），使胃黏膜破坏严重，有利于细菌生存。②I型患者中毒力因子更强，胃黏膜炎症反应更强，使局部新生血管丰富，通过增加黏膜灌注来增加抗生素的生物利用度，抗生素的杀菌作用可发挥最强。③CagA+菌株与CagA-菌株相比生长更快，因此抗生素对细胞分裂期间有活性的细菌更敏感。④CagA+菌株还诱导宿主中的白细胞介素1β（interleukin-1β）和肿瘤坏死因子α水平，降低胃酸分泌，也可使抗生素更好的发挥作用。因此，幽门螺杆菌的I型基因菌株根除率更高［2］。VacA是仅此于Cag A的毒力因子，存在于所有Hp菌株中，关于Vac A与根除率之间的关系，目前研究不尽一致，对Hp根除率影响并不十分突出。也有研究报道Hp根除率与基因分型无明显相关［3］。

1.2 Hp的自身形态的变异对幽门螺旋杆菌根除的影响幽门螺旋杆菌有2种形态，一种是螺旋状，另一种是球形体。幽门螺旋杆菌经抗生素治疗后，可以以球形形式在生物体中潜伏。球形状的Hp特点是细胞黏附力低，尿素酶活性低和弱的炎症反应［4］，所以它不容易被根治，这也是造成幽门螺旋杆菌反复感染的原因之一。虽然有研究报道球形体Hp没有螺旋形Hp毒力强，但球形幽门螺杆菌仍可能在高感染密度下对胃上皮细胞产生损伤作用。在个体中，螺旋状Hp常常伴有球形体Hp，螺旋状Hp与球形体Hp都同时定植在胃内会引起更加严重黏膜糜烂，球形体Hp在胃黏膜中定植生长，会降低Hp根除效果［5］。

2 药物因素

2.1 PPI的不同PPI在根除幽门螺旋杆菌感染中是必不可少的，具有抗分泌特性的PPI成分可提高胃液pH值，从而稳定胃中不耐酸的抗生素，质子泵抑制剂的抑酸效果不同对根除率也有显著差异［6］。奥美拉唑是第1代质子泵抑制剂，易受CYP2C19的代谢性影响，不能维持PPI的抑酸作用。艾司奥美拉唑为奥美拉唑的异构体，克服了奥美拉唑易代谢的影响。在一项研究中，为了比较艾司奥美拉唑与泮托拉唑抑酸效果，分别将一定量的抑酸药溶于盐水中给受试者静脉点滴。药物静滴完后每隔15分钟取样测胃内pH值，计算pH值＞4 d的时间，统计学结果提示艾司奥美拉唑使胃内pH值保持较高水平的时间最长，抑酸效果最佳［7］。也有研究在联合阿莫西林治疗的方案中，分别比较不同类型PPI。运用卡方检验的方法，利用Logistic回归模型分析出根除率与影响因素之间的关系，最后得出奥美拉唑根除率最低，艾司奥美拉唑的治疗效果最好，但结果统计学分析，此类比较没有统计学意义。目前国内外学者研究结果不尽一致，对于PPI的影响因素，有待大样本进一步研究对比。

2.2抗生素的耐药抗生素的耐药是全球各国都面临的一个严峻问题。我国地域辽阔，人口众多，抗生素的使用不当，幽门螺旋杆菌对抗生素的耐药更为常见。抗幽门螺旋杆菌治疗中，常用抗生素的耐药性比较：呋喃唑酮（0～0.1%）、阿莫西林（0～6.8%）、四环 素（0～7.3%）、左 氧 氟沙星（20%～54.8%）、克拉霉素（13.9%～52.6%），甲硝唑（41.6%～99.5%）［8］。在新的一项国内研究中［9］，通过分为含阿莫西林组及不含阿莫西林组，分别比较之间的根除率。结果显示，含有阿莫西林的根除率较不含阿莫西林的高，也可能由于其他抗生素的耐药性的影响。第5次幽门螺旋杆菌处理共识中也提到针对目前耐药率高的地区可选用阿莫西林、四环素、呋喃唑酮组成的方案。抗生素在我国抗生素管理不够严格，抗生素涉及种类繁多且有地域差别，应针对不同地区的耐药性选出最大优势的抗生素。

3 患者因素

3.1患者生活习性的影响吸烟是根除失败的独立因素，对治疗有重大影响。吸烟者和非吸烟者根除率分别为42.9%和65%，建议在抗Hp治疗同时停止吸烟。吸烟可能会影响CYP2C19的活性［10］，吸烟也会影响胃内血流量减少及刺激胃酸分泌［11］，胃内pH值降低使酸敏感性的抗生素活性降低。CYP2C19基因型对根除的影响因非吸烟者和吸烟者而异，有关研究结果可能表明吸烟通过增加CYP2C19活性而加快用于根除治疗的药物的代谢［12］。有研究调查指出：幽门螺旋杆菌在我国呈家庭式的分布。家庭成员如果有Hp（+），需要行家庭全员筛查，提高卫生意识，备各自用餐具［13］。

3.2患者依从性标准根除幽门螺旋杆菌治疗时间是2周，大多数患者没有规范治疗，有些患者因为药物相关不良反应从而导致漏服、不定时定量服用药物，研究结果显示，无漏服组根除率为81.1%，而漏服组只有53.4%［14］。如果医师将患者信息进行登记，并定期召开讲座、电话、短信来加强患者对整个治疗过程的重视，同时也可以及时记录一些患者对药物的不良反应。药物相关的临床不良反应有时是不可避免，但我们发现10.9%的患者会自愿停止治疗。由于不利，依从性差效果仅为6.1%。医师需要向患者解释发生的副作用只是暂时的，通常是无害的［15］。此外，应告知患者在治疗期间定期服药的必要性［16］。

3.3患者年龄阶段的不同对幽门螺旋杆菌根除的影响幽门螺旋杆菌感染率与年龄（20～60岁之间）增长呈正相关。幽门螺杆菌在＜30岁的患者中感染仅有20%，在40～60岁的患者中却增加到40%～60%。据相关调查分析，大多数青壮年工作稳定，成家立业，朋友、同事之间娱乐活动丰富，外出就餐增多及吸烟、喝酒的不良习惯难以纠正，再次感染的机会也增加。老年患者胃黏膜萎缩，局部血流减少，抗生素敏感性下降，再者高龄患者对药物副作用的不耐受，对医学相关注意事项理解力下降，依从性下降，会使幽门螺旋杆菌根除率的下降。

3.4患者CYP2C19基因多样性对幽门螺旋杆菌根除率的影响质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）代谢和药代动力学由肝中的细胞色素P450酶调节。人体基因及代谢表型的不同对PPI疗效也不相同，根除率也会受到影响。最近的一项研究［17］指出武汉地区消化系统疾病患者cytochromep2c19基因的多态性对质子泵抑制剂代谢的影响，通过聚合酶链反应检测出8种cytochromep2c19的基因型，根据基因型可以分为不同的代谢表型，有超快代谢型、快代谢型、中间代谢型、慢代谢型。亚洲人民的cytochromep2c19基因分型以EM和IM为主。另一项研究将患者分为以奥美拉唑为基础的三联疗法为对照组和以雷贝拉唑为基础的三联疗法为观察组，结果显示奥美拉唑的受cytochromep2c19代谢明显，抑酸效果欠佳，从而影响根除率［18］。有研究指出cytochromep2c19对以质子泵为基础的三联疗法根除率的影响，通过收集多篇文献，统计分析得出，cytochromep2c19可能影响奥美拉唑三联疗法根除幽门螺杆菌的疗效，但不影响埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等质子泵抑制剂的根除效果，但此次研究比较局限，结果有一定的偏倚，还有待大样本，多中心研究结果［19］。

3.5胃部疾病情况幽门螺旋杆菌感染与消化道疾病息息相关，在某局部地区收集通过胃镜检查结合临床症状诊断为慢性胃炎、胃溃疡、复合溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病、胃癌（残胃癌）等相关疾病中，行呼气试验（+）的患者中，消化性溃疡所占比例最高（75%），其次是慢性胃炎（45%），再是导致胃的癌前病变（42%），最后是胃食管反流病（14%）［20］。已有多篇报道消化性溃疡可增加Hp的根除率，在一项研究结果中显示消化性溃疡患者Hp根除率为88.2%，慢性胃炎为65.2%。因为患有消化性溃疡患者的胃内黏膜水肿、糜烂、pH值降低、幽门螺旋杆菌活跃，易于根除。在一项回顾性研究中，发现根除失败的患者胃萎缩和肠上皮化生的比例明显增高，严重的胃炎（OLGA III-IV和/或OLGIM III-IV）是根除幽门螺杆菌治疗失败的独立危险因素（P=0.03）。胃萎缩和肠上皮化生患者的幽门螺杆菌根除率较低，可能由于胃萎缩是慢性炎症的结果，导致腺体结构的丧失和胃分泌功能降低，由于缺乏关于这种关系的信息，无法解释这一结果的确切机制［21］。

3.6口腔Hp持续感染对幽门螺旋杆菌根除的影响早在1995年有外国学者们经过大量样本检测，就提出口腔可能是Hp的庇护所。提示口腔疾病，如口臭、舌炎、灼口综合征、，复发性口疮、龋齿与口腔幽门螺杆菌感染有关。如果口腔持续存在幽门螺旋杆菌感染，患者初治成功后也不能避免再次感染，或者做为传染源扩散传播。有文献指出使用牙菌斑去除剂来破坏Hp的生长环境，防止在口腔持续生长繁殖降低流行率［22］。在一项研究中对根除幽门螺旋杆菌失败的患者采用对照实验的方法，随机分为两组，一组是单纯的使用含铋剂的四联疗法，对照组是使用相同的治疗方案同时，加用漱口水，研究发现，加用漱口水的一组根除率较单纯四联疗法高［23］。在最近几年的文献报道中，提出口腔问题与Hp感染关系有重要意义，可为胃Hp感染的根除治疗提供更准确，更全面的参考。已经证实一些口腔疾病（如牙周病）与Hp感染呈正相关。这一新的研究方向在后期的研究中可以通过招募更多的Hp（+）伴有牙周疾病的患者，扩大实验样本来计算各自根除率，也可以为我们后期临床工作提供帮助。

4 其他因素

4.1治疗方案的不同对根除幽门螺旋杆菌的影响2000年根据Maastricht/Florence共识报告提出的根除幽门螺旋杆菌标准三联疗法方案由1种PPI+2种抗生素（阿莫西林/克林霉素/甲硝唑），推荐疗程是7～14 d。随着治疗药物的广泛使用，对这些抗生素耐药性的增加，特别是关键抗生素克拉霉素的降低，降低了标准方案的疗效，根除率由90%下降至60%～70%。欧洲国家开始推行伴同疗法时，根除率可达94%，更有研究将伴同疗法联合序贯疗法（PPI加1种抗生素治疗7 d，再用PPI加3种抗生素治疗7 d），虽然根除率可以得到明显提高，但是抗生素大大量使用及产生的副作用，并没有使这种方案成为新的一线治疗。2012年Maastricht IV/Florence共识报告结合2012年我国第4次全国幽门螺旋杆菌感染处理共识报告推荐新的含铋剂的四联疗法的根除率达到90%，这种疗法首选作为克拉霉素耐药率高的地区的一线治疗选择，也是对幽门螺旋杆菌的三联治疗失败的患者。由于抗生素的耐药、Hp的基因分型以及宿主的相关因素、再感染率的增加等使得含铋剂的四联疗法根除率逐渐下降，这些低成功率是不可接受的。胡等［24］Meta分析还提出不同疗程对根除率的影响，通过收集一定数量的相关文献，提取数据，整理得知10 d和14 d的铋剂治疗方案与序贯疗法、伴同疗法相当，但是7 d的含铋剂的四联疗法与三联疗法不宜作为首选。针对目前的形式，探究新型的有效的治疗方案是目前急需解决的重要问题。

4.2胃内幽门螺旋杆菌定植密度胃内幽门螺旋杆菌密度高，可能会增加溃疡复发率与三联疗法后的低根除率相关，胃内幽门螺旋杆菌密度可影响幽门螺杆菌的根除率，一项研究收集经胃镜检查或呼气试验证实为Hp（+）患者，在有糜烂、水肿、溃疡等胃黏膜处取适当标本，包埋、切片、染色后由经验丰富的组织病理学家检查，以悉尼系统中的视觉模拟量表的版本用于评定幽门螺旋杆菌的密度（正常，没有细菌；温和，很少的细菌分布在各个部位；中等，更多的细菌呈散状集中在几个区域；和明显的，丰富的细菌呈簇状分布），所以识别患者治疗前的细菌负荷和调整治疗方案可以进一步改善根除治疗的功效［25-26］。Onal等［27］也表明三联疗法效果与幽门螺杆菌的定植密度呈负相关。但是，他们无法在四联治疗组中表现出相同的相关性。也有研究通过以呼气试验超基准值来推测胃内幽门螺旋杆菌定植密度，其可靠度仍需要大量实验数据来证实。

4.3 25-OH维生素D对根除幽门螺杆菌的影响有国外研究结果表明25-OH维生素D缺乏也可能是根除幽门螺杆菌感染失败的原因。郭等［28］发现，维生素D在胃粘膜稳态和宿主保护中起重要作用，可以预防幽门螺杆菌感染。除了对骨代谢的影响外，维生素D还可以减少炎症标志物，如CRP、TNF-α、IL-6和IL-18，以及抗炎水平，增加细胞因子IL-10水平［29］。在维生素D缺乏状态下，受感染的巨噬细胞无法产生足够的效果，从而使它们不能杀死幽门螺杆菌菌株。新的证据表明，维生素D可能是控制和根除幽门螺杆菌的预防性和治疗性抗菌剂。一些研究者认为维生素D与标准抗菌药物治疗相结合可以提高耐药性Hp的根除率。为了进一步评估维生素D状态与幽门螺杆菌感染之间的关系，需要更多的临床试验来证实［30］。

5 辅助治疗

正在测试新的辅助药物-如益生菌、他汀类药物、姜黄素和N-乙酰半胱氨酸（（N-acetylcysteine，NAC，NAC），以提高根除率。

5.1益生菌由于抗生素耐药性的增加，一些研究开始关注益生菌作为一种治疗方法。益生菌是一类活的微生物物种，包括抗炎和抗氧化机制，益生菌可以通过创造营养竞争，有利地改变肠道微生物群，阻止病原体受体结合和精细免疫调节的屏障来建立健康益处，可改善肠道微生态和一般健康。目前我国用的益生菌以乳酸杆菌和双歧杆菌为主［31］。但是在根除Hp治疗的方案中，国内外学者对于用何种益生菌以及何时开始服用益生菌及服药疗程、剂量与抗生素间隔时间以及这些菌株能否单独起作用或与几种益生菌菌株组合起作用等使益生菌发挥最大作用的问题没有一个统一的标准，还有待大量研究进一步探讨。

5.2 N-乙酰半胱氨酸据研究报道NAC也可作为根除治疗的辅助用药，NAC可使生物膜结构不稳定，它还具有抗生素和杀菌作用的协同作用［32］。此外，NAC具有抗氧化特性，通过减少胃黏液层的厚度具有主要的黏液溶解作用，这两者都可能对根除幽门螺杆菌产生有益的辅助作用。

5.3饮食黑麦是禾本科，属一年或越年生草本植物具有明显的抗癌作用，黑麦饮食能够提高Hp感染者的细胞免疫功能，一项研究通过收集临床上幽门螺旋杆菌阳性患者，随机分为实验组和对照组，对照组单纯三联疗法，实验组在常规三联疗法中加入黑麦面包，结果分析实验组经过2周治疗后明显提高体内的细胞免疫功能，可以用来根除幽门螺旋杆菌治疗的辅助用药［33］。

5.4中药目前已有研究显示中药在幽门螺杆菌的临床治疗中具有重要作用，中药复方制剂中，黄连、黄芩和板蓝根水提取物具有较强的抗Hp，表明这3种植物可用作合成抗幽门螺杆菌新药的有用来源。黄连含有小檗碱。已经证实几种小檗碱，小檗碱、黄连碱的碱性小檗碱以及马来碱和阿扑素类生物碱是主要的药理活性成分，这些生物碱具有显着的作用。对多种生物的抗菌活性包括在内细菌、病毒、真菌、原生动物、虫和衣原体。由于中药历史悠久它们的有效性和相对低的毒性，以及草药药物在这期间受到越来越多的关注过去几十年。已经深入研究了黄连、黄芩和板蓝根的化学成分，其中一些可以作用于幽门螺杆菌LPS和抑制促炎介质的产生［34］。

5.5疫苗幽门螺杆菌通常在儿童早期获得，一部分人感染后持续终生而不会引起症状。在少数情况下，感染导致胃或十二指肠溃疡病或胃癌。针对幽门螺杆菌的疫苗仍然难以捉摸。幽门螺杆菌感染率高的国家可能将受益于儿童接种疫苗。利用细菌外毒素佐剂口服接种的啮齿动物和人类的研究表明可能限制胃中幽门螺杆菌的定植。近25年的疫苗研究最近在一项针对4000名6～15岁儿童的Ⅲ期临床试验中达到顶峰，以测试由与大肠杆菌热不稳定毒素遗传融合的幽门螺杆菌脲酶B亚基组成的口服疫苗。疫苗接种被证明具有超过70%的效力。疫苗接种现在可以作为一种有效的策略，以显着减少全世界儿童幽门螺杆菌相关疾病［35］，但是疫苗的相关研究仍未进入临床阶段。

Hp根除率受菌株、个体、根除方案、环境等多种因素的影响，是我国乃至全球面临的一个挑战。如何有效减少对根除率的影响因素以及探究有效的根除方案成为目前研究的新问题。辅助治疗Hp感染在不断增加，也从侧面反映出目前根治Hp遇到了瓶颈，不能单纯沿用以前的方案。需要临床医师对幽门螺杆菌耐药性有深入的了解，抗菌药物作用的机制，并提高患者对自身状况的认识。在为患者制定治疗计划以避免重复治疗之前，应考虑有关局部抗生素耐药性的信息，根据不同地区和不同情况的患者，尤其是多次根除幽门螺旋杆菌失败的患者需进行药敏实验，针对性治疗可能是未来发展的趋势。