垂直浸润生长特点的乳腺血管瘤病研究进展

韩 琼综述，周 鹏，吴 斌审校

0 引 言

血管瘤病既往也称为“弥漫性血管瘤”，常发生于血供丰富的肝、肺等部位，也可发生生颅内、颈面部、四肢，但发生于乳腺的病例仅有21例。乳腺血管瘤病是良性血管以一种连续的方式弥漫性增生并浸润到乳腺组织中，可垂直浸润皮下组织、临近的肌肉和骨骼等多种组织。该病主要发生于绝经前女性，早期无明显症状和体征，发病时常表现为可触及的乳房肿块。辅助检查缺乏特异性，超声和磁共振对该病具有一定特点。术前、术后诊断血管瘤病困难，且术后局部复发率高，明确诊断和恰当的手术治疗对患者预后可能具有重要意义。

1 发病特点

乳腺血管瘤病呈散发性，尚无大型流行病学调查特点的报道。查询知网、万方、维普等网站未见国内乳腺血管瘤病的报道，在Pubmed、Embase、Cochrane Library等网站查询12篇期刊文献，包括14例个案研究［1-12］，1篇会议文献是2017年第106届美国和加拿大病理学年会（USCAP），包括7例乳腺血管瘤病的免疫组化分析结果。个案研究中93%（13/14）为女性，7%（1/14）为男性。分析具有完整全文的有12例个案，发现该病有8%（1/12）是先天性的，92%（11/12）为后来获得性。发病年龄在0～59岁，中位年龄为26.5岁，其中17%（2/12）为未成年人，93%（10/12）为中青年，儿童及男性相对更罕见。1例有乳腺纤维腺瘤病史，1例有转移性甲状腺癌病史，而其他病例无既往疾病病史，对孕期复发病例的肿瘤病灶行雌激素受体、孕激素受体检测，结果为阴性。目前尚未发现与本病有关的危险病史。

2 病理及免疫组化特点

乳腺血管瘤病大体标本的最大直径为1～22 cm，中位大小为9.15 cm。病灶多为实体肿瘤，呈红色或褐色的海绵状病变，类似血管肉瘤。肉眼见大量的血管穿插于病灶中，血供比较丰富。部分病灶肉眼可见含有血性液体的囊肿，囊壁可有明显增厚。

光镜下见大小不等的血管结构弥漫性增生并相互吻合，分布于乳腺间质，却不破坏小叶结构。血管瘤病可浸润下方肌肉等组织，病灶边缘可有出血导致难以辨认是正常血管结构还是增生的良性血管。增生的血管腔大小不等，部分为空腔，部分含有血细胞。血管壁通常较薄，缺乏血管肌层，不完全具有正常血管的功能，血管周围可能伴有淋巴细胞。部分研究指出，淋巴管通道可随着增生的血管通道弥漫性延伸到乳房实质、皮下组织和真皮层，可伴发乳房皮肤血管瘤［3］。鞘状血管周围淋巴细胞的出现可能是伴随有淋巴管功能不全，淋巴细胞渗出；也可能是由于红细胞从功能不全的增生血管渗出，局部释放刺激因子诱导淋巴细胞渗出。

血管瘤病为血管源性的良性肿瘤，所以表达血管标记CD31，多数也表达CD34。在伴有淋巴管的病灶中，D2-40常常阳性表达。已有乳腺血管瘤病的研究发现有CD31（+）、CD34（+）、FlI-1（+），Ki-67（＜2%），而S-100、AE1/AE3、von Willebrand因子、Ⅷ因子相关抗原均呈阴性表达［11］；仅在1例印度男性儿童病灶呈CD34阴性［1］。这些结果进一步支持本病是血管源性肿瘤，但鉴别高分化血管肉瘤仍然困难，需要病理专家反复查找内皮细胞的异型性和肿瘤区域的细胞核分裂现象以辅助诊断。此外，Ki-67蛋白作为肿瘤增殖标志物，越来越多的研究发现Ki-67在乳腺癌中具有预后作用［13］，同时也可能是辅助诊断血管源性肿瘤良恶性的指标［14］。

3 临床特点

根据已报道的乳腺血管瘤病描述，案例均表现为单侧乳房肿块，58%（7/12）位于右侧乳房，约42%（5/12）位于左侧乳房。在疾病早期缺乏可触及肿块、局部乳房皮肤改变或伴发疾病等，常常是在随访检查中发现异常乳房肿块。当疾病进一步进展，肿块可于短时间内急剧增大。这些肿块直径通常＞5 cm并能被触及而就诊，少数案例因弥漫性肿胀而引起乳房皮肤异常而就诊。在孕期女性，乳房肿块可出现急剧增大或复发。因该病为血管弥漫性增生，血供较丰富，可伴有液体在乳房内流动样感觉。增生的血管壁缺乏血管壁肌层，可伴有自发性出血，则表现为局部皮下出血样改变。肿块常呈无痛性，表面不光滑，质地硬而富有弹性，边界不清，少数病例伴有乳房局部压痛和乳头回缩。综上所述，乳腺血管瘤病的临床表现无特异性，短期内肿块可迅速增大。当乳房肿块短期内增大伴有局部皮肤紫红色改变时，需考虑血管瘤病的可能。

4 辅助检查

已经报道的病例中有8项记录了超声检查，75%有无回声或低回声区域，多数呈囊性改变，1例在无回声区域内可见多量分隔带，1例在无回声区域存在增厚的囊壁。在另外的25%案例中仅1例早期血管瘤病的超声检查未见异常，1例因纤维腺瘤术后呈良性改变。彩色多普勒超声可见低速血流信号表现。根据血管瘤病的浸润范围和伴发疾病不同，超声下病灶形态和大小有所差异，但多数超声检查可见明显低回声或无回声病灶，可伴有囊性病灶。

有5例完善了乳房X线检查，其中40%（2/5）显示模糊的肿块影，20%（1/5）显示伴发的皮下静脉曲张钙化影，最后2例早期病灶在X线上未见明显异常。由此可见，X线检查对于乳腺血管瘤病诊断缺乏敏感性。

仅1例在随访检查中完善胸部增强CT并发现了小病灶的细微强化，CT可能对血管源性肿瘤有一定的敏感性，但需要更多的临床资料进一步研究。

纳入的研究中有7例完善乳房磁共振检查，总结磁共振的特点如下：①明确病灶存在；②进一步证实超声检查并辅助排除腋窝淋巴结病理状态；③明确病灶浸润范围；④T2加权相增强；⑤显示病灶区域血供。

随着医学技术进步，超声、CT、MRI等检查联合造影剂检查已在动物模型中实现了肿瘤血管的可视化，在临床应用中也累积了多年经验。血管造影已经应用在脑、肝、肾、胸膜、视网膜等部位的血管瘤病的辅助检查中。近年来超声造影检查在多种肿瘤中的应用愈发广泛，尤其在肝癌微小结节的诊断方面较CT具有更高的灵敏性［15］，在乳腺肿瘤中联合弹性检查更能辅助诊断肿瘤的良恶性［16］；但目前尚未有血管造影的检查应用于乳腺血管瘤病。结合本研究，考虑超声造影、磁共振增强造影类检查对于血供丰富的病灶可更清楚的显示浸润范围和主要滋养血管，但这些应用需要更多的临床研究来支持。

穿刺检查包括针吸细胞学穿刺和活组织检查，因血管瘤病为良性血管增生性疾病，细胞学检查可见红细胞或少量淋巴细胞，并不能明确诊断。对于巨大的囊性病灶行抽吸穿刺可短暂缓解局部胀痛。活组织检查包括空芯针穿刺、真空系统辅助肿块旋切活检。因肿瘤有异质性，粗针穿刺难以鉴别高分化血管肉瘤及血管瘤。虽然真空辅助的肿块旋切能取到足量组织，但不能明确边缘情况，具有止血困难等特点，目前仅在病灶较小情况下酌情使用，手术完整切除病灶才能明确诊断该类疾病。

5 鉴别诊断

5.1叶状肿瘤叶状肿瘤是一组界限较清楚的纤维上皮性肿瘤，常表现为长期存在的乳房肿块，在短期内肿块迅速增大，可伴有局部皮肤发红或青紫色改变［17-18］。临床表现与乳腺血管瘤病类似，恶性叶状肿瘤也能浸润到周围组织，病灶可存在分隔或囊性变。超声下表现为肿块呈分叶状或裂隙状无回声，边界不清，血流信号较丰富［19］，部分病例出现囊性样改变［20］。叶状肿瘤的特征在于双层上皮成分沿裂隙排列，具有丰富间质或间充质成分的细胞围绕在其周围，形成复杂的叶状结构。最后根据病灶的间质细胞丰富程度、核分裂像、细胞异型性等情况分为良性、恶性和交界性叶状肿瘤［21］。

5.2乳房皮肤血管瘤病乳房皮肤血管瘤病多见于长期吸烟、巨大乳房、肥胖或体重指数过高的女性［22］，表现为乳房皮肤的广泛红斑和增厚，类似炎性乳腺癌的表现［23］。荧光显像可见弥漫性分布的血管，少见乳腺占位性病变。偶有病例引起皮下血栓钙化而形成动脉结节，周围组织发生脂肪坏死等［24］。值得注意的是，乳腺血管瘤病可能侵犯皮下组织甚至引起真皮层病变，或合并乳房皮肤血管瘤而纵向浸润皮下甚至乳腺组织。需要超声、钼靶或磁共振进一步判断是否合并乳房肿块，病理专家需要明确病灶范围及边缘侵犯情况。

5.3血管瘤乳腺血管瘤是发生一种成熟性的良性肿瘤或血管畸形，肿块直径多数小于3 cm，常被检查发现。超声下常表现为边界清晰的乳房肿块，呈椭圆形或小叶状，位置通常表浅；病灶可见丰富的血流信号［25］。钼靶见病灶的边界清楚［26］。病变可分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤、静脉瘤、小叶周围瘤。毛细血管瘤为毛细血管组成血管瘤；海绵状血管瘤是扩张的大血管呈海绵状样改变；静脉瘤为静脉血管增生；小叶周围瘤病灶直径多数小于2 mm，出现在小叶周围位置，可有核深染和核多形性改变［27］。海绵状血管瘤还可进一步分亚组为：实质型海绵状血管瘤、非实质型海绵状血管瘤或皮下型海绵状血管瘤。主要鉴别点为乳腺血管瘤边界较清晰，镜下见病灶为大小不等且分化良好的血管增生，血管腔可以相互连接，但无血管吻合构成。

5.4血管肉瘤血管肉瘤是一种显示内皮细胞分化的恶性间叶性肿瘤。按照病灶发生部位分为乳腺原发性和继发性血管肉瘤。继发性血管肉瘤是继发于胸部、皮肤或乳腺癌放疗后；原发性血管肉瘤是原发于乳腺实质病灶。临床常表现为单个肿块，肿块可在短期内增大，可伴有局部皮肤蓝色或紫红色样改变［28］。超声示低回声伴囊性成分或不均匀实质，有高回声、低回声、等回声混合性表现［29-31］。钼靶和CT显示的病灶与腺体密度和钙化灶有关系，图像不具有特异性［32-33］。已有研究发现乳腺磁共振常常表现为T1低信号，T2高信号，动态扫描可见非均匀增强表现。在一项回顾性研究中，粗针穿刺在乳腺血管肿瘤中难以诊断高分化血管肉瘤，建议手术切除［34］。血管肉瘤标本的大体病理观察可见海绵状、出血样外观，病灶边界不清晰。综合病史、临床表现、检查、大体观，原发性血管肉瘤与血管瘤病鉴别困难，故需要进一步从病理检查和免疫组化明确鉴别。

按组织分化程度将血管肉瘤分为低分化、中度分化和高分化血管肉瘤。高分化血管肉瘤的细胞异型性较小，核分裂像罕见，免疫组化是鉴别诊断的重要方法。多数病例中Ki-67＞20%，其他用于疾病诊断指标有 CD31、Fli、ERG、FVIII、UEA 阳性表达。

6 治疗方法及随访情况

有研究发现软组织血管瘤病易复发，复发风险为22/25（88%），其中36%不止一次复发。在具有详细信息的乳腺血管瘤病案例中42%（5/12）病例接受了乳房切除术，其中有40%（2/5）复发；42%（5/12）行完整肿块切除或扩大切除术，其中有1例行辅助放疗后肿块有所减小，扩大切除术后未见复发，这可能表示放疗是对该病一种有效减小病灶的辅助方法，但缺乏更多的研究支持；16%（2/12）病例接受了单侧乳房切除术，其中1例合并局部乳房皮肤血管瘤的病人行乳房重建术后复发。经检查发现的早期血管瘤病缺乏临床症状，肿块＜3 cm，经过手术切除后随访期间未见复发。综合所知，病灶广泛、边缘残留、伴发乳房皮肤血管瘤可能是血管瘤病复发的危险因素。手术方式可根据乳房大小、病灶浸润范围、皮肤是否受累等情况，选择肿瘤扩大切除术或单侧乳房切除术。对乳房重建者，须完全切除病灶及病变皮肤以减少复发风险。受累范围广、手术难度大的病例，可能从放射治疗中获益。

介入栓塞联合手术常用于血管瘤或血管畸形的治疗，目的是减少术中出血。在手术困难的血管瘤中，介入栓塞可能成为有效的治疗方案。对侵袭性血管瘤，介入栓塞难以防止肿瘤复发，联合根治手术的疗效大于单纯介入栓塞的预后。乳腺血管瘤病是体表器官的弥漫性良性血管增生，血供丰富，选择栓塞血管存在一定难度。多数病例能采取手术治疗，故介入栓塞不作为首选和唯一的治疗方案。

血管生成与基因突变和多种外源性血管生成调节因子有关。在血管瘤中，已有部分研究发现贝伐单抗、干扰素、博来霉素、β受体阻滞剂等多种药物对抑制血管生成具有作用；在少量血管瘤病治疗经验中，贝伐单抗不能改善视网膜血管瘤病的症状，但联合阿柏西普治疗多发血管瘤病是有效的［35］。目前血管瘤病罕见，尚无抑制血管生成的药物治疗乳腺血管瘤病。血管瘤病作为弥漫性垂直侵袭性生长的良性血管增生，抑制血管生成的机制和靶点有待进一步研究。

综上所述，乳腺血管瘤病罕见，可能造成误诊和过度治疗。术前超声和磁共振检查能辅助判断浸润范围和病灶情况，超声造影等血管造影可能成为一种有效检查方法。早期发现和手术切除病灶是降低复发风险的重要策略。目前血管瘤病的治疗仍以手术为主，手术方式根据患者肿块大小、乳房体积大小、和皮肤是否受累来选择，而放射治疗可以作为手术切除难度大的血管瘤病辅助治疗方法。