多囊卵巢综合征患者炎性标志物的特点

张 静，孙子懿，刘 聪，邱 阳

(中国医科大学附属盛京医院内分泌科，沈阳 110000)

高雄激素血症是育龄期女性最常见的内分泌疾病，发病率为6%～15%[1]，其中最常见的雄激素过多的疾病是多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)。这种综合征是由Ashtyn和Leventhal首次描述，大约影响10%的育龄妇女[2]。本病的临床表现包括肥胖、月经异常、多毛、高雄激素血症、高胰岛素血症等。PCOS是一种高度异质且病因复杂的疾病。现已被证实还与慢性低度炎症反应有关[3-4]，PCOS患者无论有无肥胖，炎性因子水平均有不同程度的升高，而肥胖会加剧这种慢性低度炎症状态[5-6]。炎症会导致肝脏对糖类的调节紊乱，降低骨骼肌对胰岛素的敏感性，同时炎性因子可增加血脂水平，从而促进动脉粥样硬化和心血管病的发生，其中C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β、IL-18等是PCOS患者体内主要升高的炎症标志物[4]。现就PCOS患者体内几种主要炎性标志物的特点予以综述。

1 PCOS与CRP

CRP主要是由肝细胞产生的急性期蛋白，在正常人血清中水平极低，当组织受损或存在感染时，CRP水平急剧上升，因此可用于多种临床疾病的早期诊断[7-8]。CRP在慢性低度炎症反应及氧化应激中起重要作用，而升高的CRP水平也与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和2型糖尿病的发生率呈正相关，因此高CRP水平常被认为是PCOS长期不良后果的潜在原因[4]。CRP为心血管事件风险的最强预测因子之一，其与较高的抗苗勒管激素和较低的性激素结合球蛋白有关。有学者认为CRP与IR之间的相关性呈体质指数(body mass index,BMI)依赖性，即主要与增加的中心多余脂肪有关[9]。研究表明，PCOS患者CRP水平升高可能与血管内皮受损有关，损伤的血管内皮可以激活炎症反应系统，刺激肝脏合成CRP[10]。而CRP不仅是炎性疾病的制造者，还可以通过进一步激活单核细胞和内皮细胞来放大炎症过程，一项荟萃分析显示，CRP是PCOS慢性低度炎症中最可靠的循环标志物[11]。CRP可反映血管内皮细胞的功能，其水平升高导致的慢性炎症可引起血管内皮功能紊乱[12],而高CRP水平可能是PCOS的固有特征，故预防血清CRP水平升高或降低对PCOS患者有益[4]。

2 PCOS与TNF-α

研究表明，TNF-α是一种重要的多功能促炎细胞因子[13]，巨噬细胞产生这种细胞因子对内毒素血症、炎症和癌症做出应答[6]。TNF-α可以刺激卵泡膜细胞增生，在调节卵泡期和黄体期卵巢的正常活动中起重要作用[14]。TNF-α不仅对血管内皮细胞具有直接损伤，还可以引起内皮功能紊乱，TNF-α通过增加血管收缩因子(内皮素等)的生成和释放，减少血管舒张因子(一氧化氮等)的生成、释放，导致血管调节因子失去平衡[15]。而编码TNF-α的基因被认为是与PCOS相关的目标基因[16]，大鼠的TNF-α高表达，除诱导卵泡颗粒细胞凋亡、诱导卵泡膜间质细胞有丝分裂的刺激活性外，还能增加类固醇生成细胞的数量，导致PCOS的进展，因此在PCOS患者中颗粒细胞层厚度减少，卵泡膜厚度增加[2]。研究表明，PCOS患者较健康妇女TNF-α水平更高，TNF-α的升高与PCOS妇女的IR和雄激素过多直接相关，而与BMI无关[13]。有相关研究表明，TNF-α参与PCOS患者的雄激素代谢过程，与PCOS患者的高雄激素血症相关，而且TNF-α的这种作用独立于IR及肥胖之外[17]。也有研究表明与非肥胖的PCOS患者相比，肥胖患者血清TNF-α水平更高，提示TNF-α与PCOS患者的BMI有关[16]。

3 PCOS与IL-6

IL-6是一种脂肪细胞因子，由脂肪细胞及脂肪组织基质细胞产生[6]，同时也是一种重要的促炎和免疫调节因子，在人体内可发挥广泛的生物学效应，与心血管疾病有关[9]，可调节各种细胞因子的分泌，促进T细胞活化和B细胞分化，IL-6在卵巢成熟和着床过程中起重要作用[14]。IL-6不仅可以刺激血小板源性生长因子生成，增加血管内皮细胞黏附分子表达，导致血管内皮结构损伤，还可以干扰血栓素A2与前列环素比值，引起血管收缩及血液高凝[15]。IL-6基因位于第7号染色体短臂上，含有5个外显子和4个内含子,研究表明PCOS患者IL-6基因启动子的多态现象与其发病有关，其中IL-6基因-174位点的G/C多态性与PCOS患病风险密切相关[18-20]。研究显示，IL-6 信使RNA在多囊卵巢大鼠内脏脂肪组织中表达增加，而PCOS患者血清中IL-6水平也有不同程度的升高，IL-6水平升高与血糖升高、糖耐量降低和胰岛素敏感性下降有关[5-6]。有研究发现，PCOS患者IL-6的水平独立于患者的BMI，即IL-6的水平不受患者肥胖与否的影响[21]。IL-6通过改变丝氨酸-苏氨酸激酶的活性，刺激、调控急性期蛋白的合成，激活下丘脑垂体轴及介导葡萄糖信号转导障碍，在慢性炎症、IR的发病机制中起关键作用[2]。

4 PCOS与IL-1β

IL-1β是IL-1家族中的一种强有力的促炎性细胞因子，其作用是调节炎症级联反应并促进其他细胞因子的产生，IL-1β主要由单核细胞和巨噬细胞产生，可表达前体蛋白，它与1型IL-1受体结合，在IL-1受体辅助蛋白募集后诱导强信号级联反应。IL-1β在生殖系统中起重要作用，被认为是人类子宫内膜组织重构、排卵、受精、胚胎着床和蜕膜化的关键调节因子，通过影响卵泡的发育和成熟，参与女性的排卵过程。IL-1β还能促进胰岛β细胞凋亡，诱发IR。有研究表明，IL-1β基因的等位基因E1与PCOS的发病有显著相关性[22-24]。还有相关研究发现，PCOS肥胖患者IL-1β基因-511位点的T/T基因型频率及T等位基因频率高于PCOS非肥胖患者，IL-1ra基因I/V基因型频率、V等位基因频率也均明显高于PCOS非肥胖组患者，因此可推断IL-1β基因-511位点和IL-1ra的基因多态性可能是PCOS患者血清IL-1β、IL-1ra升高的遗传学基础，并且与PCOS患者的肥胖发生有关，即IL-1β基因-511位点携带T等位基因及IL-1ra基因携带V等位基因的PCOS患者发生肥胖的可能性更大[25]。有研究发现，PCOS患者的血清IL-1β水平明显高于对照组，PCOS肥胖组的IL-1β水平显著高于非肥胖组，提示IL-1β的水平可能与PCOS的发病具有相关性，且IR和肥胖可能会加重PCOS患者体内的炎症状态[23]。

5 PCOS与IL-18

IL-18是一种由193个氨基酸残基构成的作用强大的促炎细胞因子[26]，可由多种细胞(如上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞)分泌，也可由胰岛细胞、脂肪细胞及肾脏细胞等少量产生，具有较强的诱导作用，IL-18通过激活巨噬细胞和T淋巴细胞[27-28]，诱导CRP、IL-6、TNF-α等细胞因子发生炎症级联反应，在炎症反应中处于中心地位[21]，参与机体抗感染免疫及炎症反应，在冠心病、糖尿病、心肌炎等各类疾病发病过程中发挥重要作用[29]。研究表明IL-18与IR存在相关性，是一种可引起IR的新型炎性因子，参与代谢综合征的发生、发展[26]。有研究发现，PCOS患者血清IL-18水平不但与胰岛素和IR指数呈正相关，证明IL-18与高血糖、高胰岛素血症相关，而且与总睾酮、黄体生成素、卵泡刺激素比值呈正相关，说明PCOS患者的血清IL-18水平与高雄激素血症的发生有关[28]，但具体机制尚不清楚。有研究发现PCOS患者无论有无肥胖，血清IL-18水平均明显高于正常妇女，提示血清IL-18可能与PCOS的发生、发展有关[29-30]。有分析表明，肥胖的PCOS患者血清IL-18高于非肥胖患者，提示其升高与PCOS患者的肥胖程度有关，因此血清IL-18水平可能成为预测PCOS的一种重要手段[27]。

6 PCOS与血浆纤溶酶原激活物抑制物1

血浆纤溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)是内源性纤溶系统的主要调节因子，同时也是一种炎症蛋白，由血管内皮细胞和肝细胞产生，可明显降低胰岛素敏感性[18]。PAI-1在细胞外基质积聚、血栓形成、纤维蛋白溶解等方面具有重要的调节作用，PAI-1表达于人类颗粒细胞和卵泡膜细胞，与排卵时卵泡膜的溶解破裂密切相关；PAI-1可抑制胰岛素信号的转导，与IR形成密切相关。PCOS患者体内PAI-1的水平及活性均明显高于正常妇女，PAI-1基因启动子区的4G/5G基因多态性分布与正常人相比差异有统计学意义，因此4G/5G多态位点可能为基因转录调控因子的结合位点，4G等位基因附近有转录激活物作用位点，而5G等位基因附近不仅有转录激活物作用位点，还有转录抑制物的作用位点[31]。PCOS患者PAI-1基因启动子区4G/4G基因型与正常人相比明显增高，5G/5G基因型则低于正常妇女，推测4G基因型可能与PCOS的发病有关[32]。相关研究发现，PAI-1与IR、BMI、空腹血糖均呈正相关，说明PCOS患者尤其是肥胖型PCOS患者不仅存在糖代谢紊乱，还有纤溶机制异常[33]。PAI-1的活性升高还可抑制细胞外基质和纤维蛋白降解，促进血管基膜增厚，加速动脉粥样硬化和血栓形成，因此其水平异常与心血管疾病的发生密切相关[34]。

7 PCOS与单核细胞趋化蛋白1

单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)主要由巨噬细胞及内皮细胞产生，属于细胞CC趋化因子亚家族，是体内最强的趋化因子，调节单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等迁移及浸润，并将其募集至炎症灶，介导炎症反应。MCP-1也可诱导外周血单核细胞黏附、趋化并迁移至内膜下，吞噬脂质而转化为泡沫细胞，促进血管平滑肌细胞增殖，参与动脉粥样硬化、IR及糖尿病的发生、发展[35-36]。研究表明[35]，MCP-1信使RNA在PCOS患者的卵巢颗粒细胞中的表达明显高于正常妇女，而MCP-1参与卵巢的排卵功能，并且此作用受体内性激素的调节。PCOS患者血清中的MCP-1水平也高于正常妇女，且差异有统计学意义，PCOS妇女血清中的MCP-1水平与IR指数呈正相关，提示MCP-1可能参与PCOS患者IR和高胰岛素血症的病理生理改变。有研究认为，PCOS患者MCP-1的改变主要与BMI及三酰甘油相关[37]，但也有研究证明体重正常的年轻PCOS患者体内MCP-1水平高于正常人群，而且MCP-1水平与黄体生成素、雄激素及CRP呈正相关[36]。

8 各炎性因子之间的相互作用

外周和卵巢原位炎症可能是PCOS患者的初始病理生理改变，而这些细胞因子在PCOS的发病及发展中并不是孤立发挥作用，而是相互影响、相互促进。有研究发现，PCOS患者的血清及卵泡液中炎性细胞因子水平均显著增加，其原因可能是炎性因子通过血清-颗粒细胞屏障从循环中渗透进入，也可能与PCOS患者卵巢颗粒细胞中各类炎症介质的基因表达增加、合成增多有关，以上原因导致循环中增多的炎症细胞(单核细胞、巨噬细胞等)在卵巢组织、卵泡内局部浸润增加[38]。PCOS患者体内过高的雄激素可增加单核细胞等炎症细胞对血糖的敏感性，在诱导单核细胞激活的同时，也可促进卵泡液微环境中单核细胞生成、释放TNF-α及IL-6，而局部的TNF-α增高可促进卵巢颗粒细胞增生，促进卵巢卵泡膜细胞产生更多的雄激素，形成恶性循环，不断激发亚急性炎症反应过程。而各类细胞因子也可形成关联的网络交互作用，导致炎症的发生及加重[38]。TNF-α和IL-6通过淋巴细胞和巨噬细胞分泌，这些细胞因子又能激活巨噬细胞和淋巴细胞，促进细胞因子的进一步分泌，从而形成恶性循环，也可引起下丘脑-垂体-卵巢轴紊乱[39]。CRP可促进TNF-α释放，不仅可干扰胰岛素的早期信号转导，抑制脂肪生成，增加脂肪分解以及PAI-1的分泌，还可抑制葡萄糖转运体4和过氧化物酶体增殖物激活受体的表达，从而加重IR[10]。IR可能改变单核细胞的环境，从而使这些细胞产生的IL-6增加，IL-6可诱导肝细胞产生CRP，从而导致炎症进一步加重[6]。

9 小 结

PCOS患者体内的炎症状态与感染或自身免疫性疾病引起的炎症不同，其不具有局部红肿热痛或发热等全身表现，而PCOS患者体内CRP、IL-6和TNF-α等多种炎性因子水平升高，证实了PCOS是一种炎症性疾病或存在一种长期的慢性低度炎症状态。近年来，关于PCOS患者体内慢性低度炎症状态越来越受到重视，而这种炎症状态涉及PCOS的发病及进展，并加重了并发症，因此对其早期预防和治疗非常关键。由于CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β等因子常用来预测糖尿病、动脉粥样硬化及肥胖症等，推测PCOS患者患糖尿病、冠心病或肥胖症的概率更高。上述生物标志物不仅有助于预测PCOS患者未来发生代谢性疾病和心血管疾病的风险，也可以反映PCOS患者在治疗过程中炎症的控制程度，因此在疾病的诊断及治疗过程中监测炎症标志物非常必要，而针对上述炎性因子的作用靶点进行干预可能为治疗PCOS提供新思路。