2013—2016年西安地区抗菌药物不良反应报告分析

闫抗抗，吴婷婷，叶 丹，彭莉蓉，杨才君，张宏丽※

( 1.西安市第三医院药剂科，西安 710018； 2.西安市药品不良反应监测中心，西安 710061； 3.西安市中心医院药剂科，西安 710004；4.西安交通大学药品安全与政策研究中心，西安 710061)

世界卫生组织将药品不良反应定义为在正常用法、用量应用药物预防、诊断或治疗疾病过程中，发生与治疗目的无关的有害反应[1]。不良反应可能会导致住院时间延长、患者护理费用增加，甚至造成患者死亡[2-4]。随着抗菌药物的广泛应用，有关抗菌药物引起的不良反应报道也日益增多[5-7]。有相关研究显示，我国抗菌药物产生的不良反应占所有不良反应的1/3以上；我国每年因抗菌药物不良反应需要住院或延长住院时间的患者为55.0～263.4万人次[4]。在2016年中国国家不良反应报告中，抗感染药出现频次最高，占化学药物的43.9%。抗菌药物的诞生与发展显著提高了人类寿命，在治疗感染性疾病方面更是有着突出的贡献。为了提升临床医师合理应用抗菌药物的水平并预防不良反应的发生，促进抗菌药物临床安全合理使用，分析抗菌药物不良反应发生规律以及发生特点十分必要[8]。本研究以西安市药品不良反应监测中心收到的抗菌药物不良反应报告为研究对象，调查抗菌药物不良反应发生的一般情况、人群特点、用药特点及规律，为保障抗菌药物用药安全提供参考。

1 资料与方法

从西安市药品不良反应监测中心收集到的2013年1月1日至2016年10月20日药品不良反应报告中，通过药品通用名筛选出抗菌药物不良反应报告。对报告表中的患者年龄、性别、引起不良反应的药品ATC分类(A：Anatomical，解剖学；T：Therapeutic，治疗学；C：Chemical，化学分类法)、药品剂型、不良反应的严重程度等指标进行分析。采用Excel和SPSS 17.0软件进行数据汇总和统计分析，描述性分析采用频数、百分比描述。

2 结 果

2.1报告收集情况 共收集12 049例不良反应报告，其中11 975例为首次报告，74例为跟踪报告。不良反应报告单位构成为医疗机构8 815例(73.20%)，经营企业2 046例(17.00%)，生产企业1 172例(9.70%)，个人15例(0.10%)，监督机构1例。

2013年报告的不良反应有2 297例，2014年为3 187例，2015年为3 744例，2016年截止到10月20日的不良反应报告数有2 821例。

2.2不良反应报告类型与严重程度 12 049例报告中，新的不良反应报告有1 899例(15.70%)，严重不良反应报告有324例(2.70%)。见表1。在324例严重不良反应报告中，死亡病例共23例。见表2。

表1 不良反应报告类型与严重程度分布 (例)

表2 严重药品不良反应分类分布

2.3患者概况 12 049例不良反应中，男性5 092例(42.26%)，女性6 905例(57.31%)，性别不详52例，男女比例为1∶1.36；年龄最小为0岁，最大为116岁，由于极端值的存在，平均年龄使用中位数计算，为37岁；有不良反应既往史349例，无不良反应既往史5 209例，不详6 491例。患者的性别、年龄分布见表3。

表3 发生不良反应的患者性别、年龄分布

2.4给药途径情况 对发生不良反应>10例的给药途径进行统计排序，给药途径中排前2位为静脉用药和口服给药，构成比分别为64.05%和26.33%。其他给药途径造成的不良反应共占9.65%。见表4。在324例严重不良反应中，给药途径为静脉用药的最多，有156例(48.14%)。第二位为口服给药，有113例(34.88%)。

表4 发生不良反应的给药途径分布

2.5引发不良反应的药品情况 12 049例不良反应报告中，联合用药1 384例(11.50%)；单一用药10 665例(88.50%)。将引发不良反应的抗菌药物按ATC分类原则进行分类，头孢菌素类所占比重最高，其次是氟喹诺酮类。见表5。在324例严重不良反应中，三唑衍生物类抗菌药物最多。第二位为头孢菌素类。见表6。

表5 引发不良反应的药品种类分布

表6 引发严重不良反应的药品种类分布

2.6不良反应累及器官 根据不良反应表现对不良反应累及器官进行分类统计，由于1例患者可能有2种以上不良反应表现，且在12 049例不良反应报告中，有3 821例无法统计累及器官。因此，累及器官总数不等于抗菌药物不良反应报告数。累及器官中排前3位的依次为：皮肤及其附件损害、胃肠系统损害、全身性损害，占总累及器官的61.99%。见表7。

表7 不良反应累及器官分布

3 讨 论

3.1不良反应报告基本情况 根据本研究可以发现，西安地区抗菌药物不良反应发生频率有逐年上升趋势。对西安地区抗菌药物不良反应报告基本情况进行分析后，也能发现西安地区不良反应报告中存在的几点问题。第一，大多数抗菌药物不良反应报告都来源于医疗机构。有相关研究显示，发达国家不良反应报告来自药品生产企业的占绝大多数，如2011年，加拿大81.80%的报告均来自药品生产企业[9]。而在本研究中，西安地区抗菌药物不良反应报告中，生产企业总占比为9.70%，与一些发达国家的不良反应报告体系相比，西安地区生产企业上报不良反应报告比例明显偏低。第二，西安地区抗菌药物不良反应报告比率也存在需改进之处。严重不良反应报告是预警药品安全风险的重要信息。由此，WHO规定成熟的不良反应报告应有至少30%不良反应病例为新的或严重的病例[10]。而在西安地区抗菌药物不良反应报告中，新的也就是未被说明书记载的不良反应报告有1 899例，严重不良反应报告有324例，仍未达到WHO规定的要求。第三，在进行数据统计时发现西安市抗菌药物不良反应报告质量不高，存在患者基本信息数据缺失现象出现较多、不良反应表现描述与处理过于简单、专业术语不规范、不良反应名称和过程不够确切等问题。为提高抗菌药物不良反应监测，可借鉴国外比较成熟的报告系统，如美国、日本以及欧盟等绝大多数发达国家强制要求制药企业报告药品不良反应，推动企业和医疗机构上报不良反应的积极性与可靠性，提高抗菌药物不良反应监测水平[11]。

3.2不良反应与人群特点 从不良反应分布人群来看，中青年人不良反应发生率占一半以上，女性 不良反应发生比例高于男性，与国内外相关研究[12-15]相似。西安地区抗菌药物不良反应高发人群为20～59岁人群，这可能是因为中青年人群活动范围大，感染率高，使用抗菌药物治疗人数多。另一原因可能是，在用药过程中医师可能认为中青年人身体承受能力强，因此对中青年人可能出现的抗菌药物不良反应警惕性不高，导致用药剂量和种类偏大、偏多，增加了不良反应的发生[16]。为此，抗菌药物使用监督管理工作仍不能放松，医师、药师应当遵循抗菌药物“最小有效剂量、最短必须疗程”的使用原则合理使用抗菌药物。本研究还显示抗菌药物不良反应在10岁以下儿童发生率较高，这与儿童机体自身相关系统发育不完善，对药物刺激敏感性高，且缺乏儿童专用的抗菌药物有关[17]。我国由于缺乏儿童专用的抗菌药物，对于未成年人和婴幼儿，多数医师会根据标准体质量来换算儿童给药剂量，但由于儿童时期是一个特殊的年龄阶段，是生长发育的时期，且每个儿童发育性变化并不是呈线性变化，这种通过体质量确定的给药方案往往会导致给药剂量不足或者过量，从而产生抗菌药物不良反应[18]。因此医务人员在确定儿童患者的抗菌药物用药剂量时要全面考虑，必要时进行治疗药物监测，防止因用药剂量的偏差而导致抗菌药物不良反应。

3.3不良反应与用药情况 引发不良反应最多的给药方式是静脉用药，与相关研究结果相似[19-20]。其原因主要跟用药频率高、药物直接入血以及注射剂药品特性三方面有关。针对这一问题，首要措施就是要宣传“能口服不注射，能注射不输液”的用药原则。除此之外，基于临床静脉输液使用的复杂性和患者情况的多变性，进行药学干预，避免因配伍错误而造成的输液不良反应也十分关键[21]。引发不良反应较多的抗菌药物有头孢菌素类、喹诺酮类、β内酰胺类、大环内酯类和咪唑衍生物类，这五类抗菌药物因其临床疗效好而在临床广泛应用。临床医师应严格掌握这几种常用抗菌药物的适应证，要求相关医务人员高度重视不良反应监测，发现不良反应后及时采取有效措施，以提高抗菌药物临床使用的安全性。值得注意的是，引发严重不良反应最多的为三唑衍生物类(J02AC)，其84例严重不良反应中有73例是由伊曲康唑引起的。伊曲康唑是新一代三唑类抗真菌药，对深部真菌与浅表真菌均有抗菌作用[22]。近年来，有关伊曲康唑不良反应的研究较少，之后研究可对其进行深入分析。

3.4不良反应累及器官 西安地区抗菌药物不良反应累及最多的器官为皮肤及附件损害，临床表现主要有皮疹和瘙痒等，第二位为胃肠系统损害，临床表现主要为恶心，呕吐和腹泻等，研究结果与国内相关研究相似[16,23-24]。抗菌药物不良反应临床表现多样，且易造成多器官损害，所以掌握不良反应损害分布规律，有助于医护人员预知可能出现的不良反应，为保障抗菌药物用药安全提供参考。

西安地区抗菌药物不良反应主要发生在中青年人群，且10岁以下儿童发生不良反应的占比较高。医务人员在确定患者的抗菌药物用药种类和剂量时要综合考虑，遵循抗菌药物使用原则。在给药方式中，静脉输液占抗菌药物不良反应的60%以上。对此，首先应该对医患双方宣传“能口服不注射，能注射不输液”的用药原则。同时，针对抗菌药物输液患者进行药学干预，减少因配伍错误而造成的不良反应。