绝经后骨质疏松症的诊疗及骨折风险的评估

蔡春鹏，陶树清

(哈尔滨医科大学附属第二医院骨外科，哈尔滨 150000)

遗传低骨量以及与雌激素缺乏相关的骨丢失可能是大多数绝经后骨质疏松症患者的病因[1]。所有绝经后骨质疏松症患者均应行继发性骨质流失原因的评估，如患有长期(超过3个月)服用全身性糖皮质激素的疾病(高剂量吸入类固醇和内源性皮质醇增多症、类风湿关节炎、慢性肝病、酗酒、双侧卵巢切除术后未经治疗的性腺功能减退症、神经性厌食症或其他严重的饮食失调、给予化学疗法或芳香酶抑制剂、垂体功能低下)以及脊髓损伤、帕金森病、卒中、肌肉萎缩症或强直性脊柱炎相关的长期制动、器官移植患者的免疫抑制、1型或2型糖尿病、未经治疗的甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症的过度替代、炎症性肠病和慢性阻塞性肺疾病。现对绝经后骨质疏松症的诊断和治疗及其骨折风险评估予以综述。

1 诊断骨质疏松症的方法

骨矿物质密度(bone mineral density，BMD)是对关键骨骼区域矿物质含量的评估。世界卫生组织采用双能X射线吸收测定法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)测得的BMD评分定义骨质疏松症，即健康年轻人的脊柱、股骨颈或全髋平均值低于平均值2.5(双能X线检查的T值评分)[2]。T值评分-1.0～-2.5认为是低骨量，T值评分高于-1.0为正常。美国国立卫生研究院的共识报告强调了骨质疏松症的结构基础，认为骨质疏松症的特征是骨强度受损，易患骨折风险增加[3]。可见，骨强度替代测量对更好地评估骨折风险有帮助。

1.1DXA 中央DXA用于测量脊柱和髋部BMD，可用于诊断骨质疏松症，评估骨折风险和监测治疗效果，可广泛应用，且结果易于解释。随着BMD在脊柱、髋部、前臂、肱骨和骨盆的减少，骨折风险呈指数增加[4]。几乎所有随机临床试验都利用BMD变化作为评估预防和治疗骨质疏松症药物功效的替代终点[5]。此外，DXA可能包括评估下胸椎和腰椎(T4～L4)椎体骨折[6]。但BMD测量受骨的尺寸和形状、软组织成分、严重退行性椎间盘疾病、椎骨骨折、脊柱手术、双侧髋关节置换和肥胖的影响，且不能区分骨软化症和骨质疏松症。前臂、足跟或手的BMD外周DXA测量与中心DXA测量的相关性较差，且几乎不用于评估治疗效果的连续测量[7]。

1.2骨折风险评估工具(fracture risk assessment tool，FRAX) 世界卫生组织的FRAX是一种骨折风险预测模型，利用DXA测量股骨颈BMD，并结合骨丢失的临床危险因素更好地估计髋关节和其他主要骨质疏松性骨折10年内的骨折概率(脊柱、肱骨和前臂)。临床危险因素包括国家或地理区域因素，患者种族、年龄、性别、体重和身高，先前脆性骨折史，父母髋部骨折史，目前吸烟，过量饮酒，长期使用糖皮质激素，类风湿关节炎和继发性骨质疏松症[8]。FRAX是基于来自欧洲、北美、亚洲和澳大利亚的人口群组的数据计算的[9-11]。FRAX正在成为标准DXA报告的一部分。FRAX模型可用于52个国家，且由于不同地区和种族群体的骨折概率差异较大，美国还有其他种族的特定模型[12]。

美国国家骨质疏松症基金会对FRAX计算的患者进行治疗发现，髋部骨折患者发生10年骨折的概率>3%，发生主要骨质疏松性骨折的概率>20%，但FRAX尚未对已接受抗骨质疏松治疗的患者进行评估[13]。目前，不可能将所有可能的临床情况(如先前骨折的数量或部位，糖皮质激素的剂量和持续时间，烟草和酒精的使用)纳入FRAX计算。髋关节和脊柱的BMD常不一致，但只有股骨颈BMD可输入FRAX计算，并提出了矫正计算[14]。DXA和FRAX并没有考虑有关骨骼微观结构完整性的信息。

1.3骨微结构的评估 诊断和治疗原则通常依赖于DXA测量，但仔细评估骨折发生率时，大多数轻微创伤骨折发生在骨密度测量值低或正常的个体中[15]。因此，必须考虑评估骨强度的其他主要决定因素(如骨小梁结构、皮质厚度、局灶性缺陷、材料特性和几何形状)、个人临床和家族史以及跌倒倾向，进行更完整的风险评估。

利用高分辨率外周定量计算机断层扫描、高级CT成像和高场磁共振成像评估微观结构和骨强度已取得广泛进展[16-18]。股骨颈详细平扫CT分析显示，先前髋部骨折处皮质变薄的局灶部位频率更高[16,19]。利用DXA和计算模型得到的几何特性可以更好地理解裂缝敏感性，但其使用仅限于具有完善专业知识的特定技术中心[20-21]。

1.4骨小梁评分(trabecular bone score，TBS) DXA新软件可以估计骨小梁纹理，可以与骨微结构相关联，并建立3D骨特征、机械参数和骨小梁评分之间的关系[22-23]。研究表明，TBS预测当前和未来骨质疏松症脆性骨折超出了BMD和临床危险因素预测的骨折，且对治疗效果监测具有价值[24]。当异常小梁微结构可能有助于解释特定疾病或病症(如糖尿病、类风湿关节炎和糖皮质激素诱导的骨质疏松症)中骨折增加的悖论时，TBS可能对诊断继发性骨质疏松症具有额外价值。

TBS也具有局限性。较旧的密度计会影响变异函数的质量，并且可能与TBS软件不兼容。腹部软组织减弱光子吸收的作用尚未完全阐明，且尚未证明体质指数有助于校正由体型或组成引起的伪影。安装软件时，制造商已适当使用幻像测量来实现内部扫描间的校准。目前，TBS仅用于女性，但正在进行的国际前瞻性Meta分析应该为男女和不同种族提供风险阈值。评估骨微架构的工具容易获得具有识别骨骼恶化和脆弱性的巨大潜力。

2 治 疗

早期发现和分期干预是绝经后骨质疏松症的治疗。超过1/3的更年期女性骨密度低，长期钙摄入量和(或)维生素D摄入不足时更为严重，可导致骨化不足区域和结构元素的损失以及骨骼脆性增加，通常仅通过骨密度测量难以检测，故适当风险评估的出发点包括详细的医疗、活动和营养史[25]。通过DXA测量骨密度提供了一种极好的骨折风险替代指标，此外，DXA还可以了解骨骼几何形状的信息。狭窄的股骨颈或径向轴导致低惯性矩可以预测低骨强度，通过计算TBS评估骨小梁骨结构，可提供对结构完整性的见解。

预防骨质疏松症的重点是骨质疏松形成期确保足够的钙、维生素D和运动，将骨量建立到其基因程序的理想水平。围绝经期摄入钙和维生素D可加速骨质流失的速度，摄入磷酸盐或酸含量高的饮食亦如此，故应尽早启动和维持健康的骨骼程序。

2.1钙剂 钙和骨是活的动态组织，可在整个生命过程中持续生长和重塑。每天有数千毫克的钙被动扩散进出骨，并在细胞介导的骨重建过程中被生物活性动态地移入和移出骨基质。每天肾脏过滤多达10 000 mg的钙，超过98%的钙被重新吸收。长时间肾过滤负荷的微小增量可导致钙平衡的慢性缺乏。膳食钙摄入不足会导致骨骼钙的代偿性丧失，可能对骨骼完整性产生不利影响。在正常骨骼稳态期间，肾脏、胃肠道和皮肤损失钙，故通过饮食摄入补充钙是维持钙平衡的必要条件。除钙稳态外，钙补充对骨骼有额外的益处。钙补充剂可降低骨折发生率，补钙对顺应患者的骨折有积极作用，但意向治疗分析并没有显示出效果。一项对17项试验52 625名受试者进行的Meta分析发现，骨折风险降低了12%；在对6 517名参与者进行的仅有钙补充剂的亚组分析显示，当依从性>80%和钙补充剂≥1 200 mg/d时，骨折风险降低约24%[26]。

目前，有关接受钙补充剂患者心肌梗死发生率的争议不断增加，随机对照试验和Meta分析尚未解决争议且仍存在分歧[27-30]。一项针对骨质疏松症患者的研究报告称，服用钙补充剂1 000 mg/d或增加钙摄入量可能会降低女性死亡风险[31]。

2.2维生素D 维生素D对骨质疏松症的治疗具有重要意义。美国医学研究所根据评估跌倒和骨折的随机安慰剂对照临床试验数据建议，虽然50 ng/mL的25-羟维生素D循环水平安全，但20 ng/mL足以满足97.5%的人群；且70岁以上人群4 000 IU/d维生素D安全，但600 IU/d维生素D即可达到25-羟维生素D为20 ng/mL的目标[32-33]。但也有专家认为，以上建议过于严格。甲状旁腺激素水平在25-羟维生素D<30 ng/mL时增加，并在25-羟维生素D>32 ng/mL时，肠道钙转运增加[34]。流行病学研究表明，BMD和肌肉功能(如步行速度)与25-羟维生素D水平呈正相关。同时补充维生素和钙补充剂的老年人骨密度有所改善，补充至少800 IU/d的维生素D可改善下肢功能，提高平衡，减少跌倒并预防骨折[27,35]。

2.3抗消化剂 雌激素替代疗法对子宫、乳房和心血管系统的不良影响导致预防或治疗绝经后骨质疏松症的效果有限。妇女健康倡议证实，完整或部分切除子宫的女性，口服雌激素(每日0.625 mg含孕激素)可预防骨质流失，并可降低骨折风险，但这种情况在停药后1年内就会减少[36-37]。选择性雌激素受体调节剂(如雷洛昔芬)可在子宫和乳房中发挥抗雌激素作用，但对骨骼具有雌激素激动剂的作用。雷洛昔芬可降低椎体骨折的发生率，但缺乏关于髋部和非椎骨骨折的证据，疗效低于其他抗骨吸收的效果[38]。静脉血栓栓塞事件风险的增加仍然存在，且可能加重绝经期血管舒缩作用。

双膦酸盐(如阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐和唑来膦酸)具有独特的性质，使其能够通过灭活破骨细胞(部分通过诱导其凋亡)来减少骨吸收，维持骨微结构和矿化，导致骨折风险降低。双膦酸盐嵌入骨骼中，随后逐渐从骨骼中释放，这种长期消除半衰期可能解释了其停药后抗吸收作用的延迟逆转[39]。

随机安慰剂对照试验[40-42]及其随访研究(6～10年)[43-44]证实，双膦酸盐在6个月至1年内显著降低35%～65%的椎体骨折风险，非椎骨骨折风险降低20%～30%，髋部骨折风险降低53%(阿仑膦酸盐)和26%(利塞膦酸盐)[45-48]。连续给予静脉输注唑来膦酸3年，椎体骨折发生率降低70%，髋部骨折发生率降低41%，非椎骨骨折发生率降低25%[49]。

双膦酸盐类药物通常是安全的，主要不良反应指与口服双膦酸盐相关的胃肠道反流症状和初次输注唑来膦酸后可能发生的短暂急性期反应。双膦酸盐与食管癌之间的关联尚未得到证实，与安慰剂相比，唑来膦酸使心房颤动的发生率增加，但尚未得到证实[49-50]。双膦酸盐在肾脏代谢，故严重肾功能损害患者禁用。罕见的不良事件是最大的安全问题，如颌骨坏死和持续超过5年的双膦酸盐治疗可能发生的非典型骨折。已有研究广泛讨论了下颌骨坏死的低发生率[51]。

据报道，股骨干的非典型低能量或低创伤性骨折在双膦酸盐治疗患者中很少见[52]。骨折可发生在股骨干的任何部位，从小转子的下方到髁上的上方，并且没有粉碎迹象。由于骨折也可发生在未接受过双膦酸盐治疗的骨质疏松症和非骨质疏松症患者中，故尚不能确定其因果关系。有研究表明，长期双膦酸盐治疗期间的非典型低能量或低创伤性骨折发生率较高[53-55]。但也有研究未发现以上现象[56-58]。非典型股骨骨折最常见于受影响区域的极小创伤或无创伤，可能是双侧的，且许多患者受影响区域的前驱疼痛(呈大腿钝痛)通常在完全骨折发生前数周至数月。有报道指出，患者骨折时也接受了糖皮质激素治疗[55]。任何有双膦酸盐暴露史且有大腿或腹股沟疼痛史的患者都应进行评估，以排除不完整的非典型股骨骨折，出现非典型骨折患者也应评估对侧肢体的骨折情况。

2.4合成类固醇 特立帕肽是目前美国食品药品管理局唯一批准用于治疗严重骨质疏松症的合成代谢剂。特立帕肽是含有34个氨基酸的肽，是重组人甲状旁腺激素的活性N端部分。皮下注射20 μg/d，活跃的激素水平持续仅短暂几分钟就会导致骨骼中出现合成代谢反应。骨形态计量学研究显示，开始治疗期间(几个月内)，成骨细胞活化和新骨形成增加，由于脊柱骨密度的变化及其高骨小梁骨量仅在治疗10个月或12个月后开始出现，故新形成的基质缓慢矿化。臀部具有更高的皮质或致密的骨含量，治疗18个月后更易看到增加的BMD。特立帕肽治疗后，BMD的增加缓慢丧失，可通过施用有效的抗再吸收剂来保护新形成的可能的下矿化骨，故将特立帕肽成功进行合成代谢治疗需要联合治疗。

患有严重老年骨质疏松症且骨折风险较高的患者，骨折风险的降低程度大于单独使用抗骨吸收药物治疗的患者[59]。与任何其他治疗方法相比，特立帕肽的BMD变化与骨折发生率的降低具有更好的相关性[60]。BMD的变化是预测特立帕肽治疗效果的极好替代指标，但考虑到治疗成本和持续时间，特立帕肽只对不足50%～70%的患者反应良好[61]。为了改善特立帕肽的治疗效果，许多研究改变联合治疗的剂量、药物和方案，检查同时使用的早期研究(通常在特立帕肽之前从双膦酸盐开始)报告与单独使用合成代谢剂相比，BMD反应减弱[62-64]。单独使用特立帕肽治疗1年，随后单独使用双膦酸盐治疗可以改善第2年的骨密度和质量[65]。狄诺塞麦联合特立帕肽1～2年后，与单独使用狄诺塞麦或单独使用特立帕肽相比，腰椎和臀部BMD增加，且可在皮质参数中产生有利的结构变化[66]。

改变合成代谢和抗吸收双膦酸盐的治疗顺序可改善BMD的结果，特别是联合治疗的第2年。Muschitz等[67]的随机开放标签设计研究仅用特立帕肽治疗严重骨质疏松症患者9个月后将患者随机分组(阿仑膦酸盐+特立帕肽组、雷洛昔芬+特立帕肽组和单独特立帕肽治疗组)继续治疗9个月发现，与单独特立帕肽治疗组相比，联合治疗组腰椎区域BMD值增加近1倍。阿仑膦酸盐+特立帕肽组髋部面积BMD较单独特立帕肽治疗组或雷洛昔芬+特立帕肽组增加40%以上[67]。通过高分辨率外周定量计算机断层扫描测量的脊柱BMD体积变化与BMD面积变化相似。全髋关节高分辨率外周定量计算机断层扫描显示，阿仑膦酸盐+特立帕肽组合可增加骨小梁和皮质区域的骨量[67]。特立帕肽诱导骨形成增加的关键时间(假定在骨吸收之前，即所谓的合成代谢窗)没有定义。在特立帕肽治疗前4～8个月内追踪骨标记时，骨吸收早期上升，反映了合成代谢窗早期闭合患者2年骨密度变化对特立帕肽的反应较差[68]。合成代谢窗的早期关闭有助于解释最初因延迟使用抗吸收剂而增加的合成代谢刺激[67]。但研究均未提供有关识别接受合成代谢治疗以及从适当的定时联合治疗中获益的方法。

不受合成代谢窗限制的较新的合成代谢疗法正在进行临床试验或开发。药物更直接地作用于骨形成途径以增强骨形成，而不引起破骨细胞介导的骨再吸收反应。针对硬化蛋白的人源化单克隆抗体，硬化蛋白是骨形成Wnt途径的抑制剂，早期人体试验报告了极好的安全性和有效性[69]。使用纯合成代谢的间歇性治疗可以达到目标治疗，并且骨折风险显著降低。

3 小 结

骨质疏松症的治疗原则应遵循治疗目标策略。降低骨折风险的治疗方案应单独应用、重新评估，以满足最佳预测结果终点的改变(如雷洛昔芬治疗通常导致BMD很少或无显著增加)，可见监测BMD对评估骨折风险的降低几乎没有益处，BMD的显著下降可能表明骨折风险增加，但使用特立帕肽的合成代谢疗法通常会导致BMD显著增加，并且这种变化与骨折风险的降低密切相关，但尚未确定具体的治疗目标，故建议通过CT或TBS分析，根据BMD确定的微观结构和先前骨骼脆性的临床证据对骨折风险进行最佳评估。骨折风险较高人群可能需要肠外抗吸收剂或合成代谢疗法，通常需要监测BMD的增加，并设定与显著降低的骨折风险相关目标[70-71]。

低强度的治疗方案可能满足BMD的T评分为-2.5或接近-2.5的低风险患者，具有正常骨骼结构、正常几何形状和正常骨转换患者以及具有骨骼脆性负面病史的患者。确保足够的钙和维生素摄入量，并保证充足运动的情况下，定期重新评估BMD、骨骼、一般健康以及新药物的使用情况都可能影响骨折风险。