Livin、PTEN基因在卵巢癌中的研究进展

王珮厶 马 瑛

1 成都医学院，四川省成都市 610000； 2 绵阳市中心医院

卵巢癌患者的5年总生存率低于30%。近年来，Livin及PTEN基因均是研究热点。与卵巢癌有着不可分割的联系。大部分研究表明在肿瘤表达中Livin与PTEN存在相反的关系。Livin与PTEN虽然作用环节一致，但生物学效应相反的明确机制尚未研究清楚。Livin基因能否通过负调节PTEN的表达促进卵巢癌细胞的生长以及两基因与卵巢癌预后的关系也尚未清楚。通过这两个基因研究，希望能为卵巢癌的诊断和治疗开辟一条新途径。

1 卵巢癌

卵巢癌是妇科最常见恶性肿瘤之一[2]。卵巢癌四种主要类型：透明细胞癌、浆液性癌、黏液癌和子宫内膜样癌，浆液性卵巢癌占比例最大[3]。卵巢癌由于缺乏早期生物标志物，大约75%的患者被诊断为晚期或已经转移。卵巢癌患者的5年总生存率低于30%[4]。因此，了解卵巢癌基因调控和发育的机制可能成为卵巢癌诊断和治疗的新思路。

2 Livin基因

2.1 Livin基因的介绍 迄今为止，确定了IAP在人类细胞中包含8个成员，即HIAP-1、HIAP-2、NIAP、XIAP、ILP-2、Bruce、Survivin和Livin。Livin是凋亡抑制剂家族的成员，是最初在黑素瘤中鉴定并在几种恶性肿瘤中表达的基因，包括膀胱癌、肺癌、乳腺癌、急性淋巴细胞白血病和肝癌、胃癌，有学者[5]将其称为肾脏凋亡抑制蛋白(KidneyIAP，rJAP)。Livin基因[6]位于20号染色体q13.3，总长度为4.6kb，含有6个内含子和7个外显子。Livin蛋白在N-末端仅含有一个杆状病毒IAP(BIR)重复区，在C-末端含有RING锌指结构域。由于转录产物和剪接方法不同，它们分为两种亚型：Livin a和Livin B，但两者差异不大，有研究证实Livin B比Livin a缺少54bp，因此Livin a比Livin B多编码18个氨基酸, 将其统称为 Livin[7]。

2.2 Livin基因在卵巢癌中的表达及预后 研究使用逆转录—聚合酶链反应和免疫印迹来发现卵巢癌组织中的Livin基因，表达显著高于正常卵巢组织(P<0.05)[8]。发现Livin的表达与卵巢癌的发生、发展有关，Livin基因表达可能对判断卵巢癌预后有一定意义[9]。一些研究使用半定量RT-PCR和Western印迹检测Livin亚型在人卵巢上皮癌组织中的表达[10]，结果显示，Livin表达阳性率明显高于良性卵巢肿瘤和正常卵巢组织。Livin的抑制导致促凋亡和抗增殖作用，并且与胱天蛋白酶信号传导的激活有关。上述研究表明，人类在恶性肿瘤和肿瘤组织细胞中表现出异常的Livin表达[11]。在大多数肿瘤中，Livin的存在或表达水平与肿瘤晚期和不良预后相关[12]，可能为卵巢癌的诊治提供新的思路。

3 PTEN基因

3.1 PTEN的介绍 PTEN基因位于10号染色体的10q23.3区域，编码403个氨基酸，具有双重特异性：酪氨酸/丝氨酸/苏氨酸磷蛋白和脂质磷酸肌醇的去磷酸化。PTEN蛋白因其在催化磷脂酰肌醇的去磷酸化中的作用而被充分知晓。在染色体10上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号转导的重要调节因子[13]。PTEN促进细胞凋亡并诱导细胞周期停滞。它在细胞增殖、分化和调节中起关键作用[14]。有研究观察在30种不同的癌组织中有超过3 000个PTEN突变，这使得PTEN作为人p53基因后第二突变的抑癌基因[15]。最近，在许多类型的肿瘤中报道了体细胞中PTEN的突变和缺失，包括子宫内膜异位症、子宫内膜癌和卵巢癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌[16]。

3.2 PTEN在卵巢癌中的表达及预后关系 有研究证实，杂合性PTEN的缺失在输卵管上皮导致的增生，提供了一个模型来研究人类卵巢发病的早期事件，揭开子宫输卵管上皮癌细胞侵袭卵巢的机制。PTEN的丢失增加了细胞迁移、侵袭和上调。Wnt4是胚胎发育过程中苗勒管发育的关键调节因子。进一步研究显示WNT4β-连环蛋白对PTEN缺失、输卵管上皮细胞迁移和定居有影响。卵巢癌细胞系证明了Wnt4在肿瘤表达和迁移中的作用。PTEN丢失对卵巢的发生，有助于确定卵巢早期癌变[17]。Angela Russo等人发现PTEN基因丢失对卵巢的侵袭作用可能有助于确定人类卵巢的癌变早期事件[18]。其他研究表明，PTEN在正常组织中的表达显著高于卵巢癌组织[19]。PTEN在卵巢癌中的阳性率与卵巢癌的分化程度和临床分期呈负相关，这表明PTEN在卵巢癌中起重要作用。Shen W等研究表明，PTEN阳性患者的总生存期明显长于阴性表达，有助于判断卵巢癌的恶性程度，转移和预后[20]。PTEN是PI3K信号传导途径的关键负调节因子。子宫内膜癌中PTEN表达的缺失与子宫内膜样组织学有关。子宫内膜样肿瘤患者的预后优于非子宫内膜样肿瘤患者[21]。PTEN的预后和预测价值尚未在卵巢/腹膜高级浆液性癌中得到有效的探索。对126例晚期浆液性卵巢癌/腹膜手术患者进行PTEN免疫组化分析，与PTEN阴性或PTEN减少的肿瘤相比，在58%的肿瘤中检测到的PTEN阳性与pS6降低和PTEN mRNA水平增加相关，PTEN阳性肿瘤与无复发生存率显著降低相关。上述研究表明，PTEN基因与卵巢癌的临床分期呈负相关，与卵巢癌的分化程度呈正相关，可能成为卵巢癌的预后因素。

4 Livin与PTEN基因在卵巢癌中的相关性研究

4.1 Livin主要通过抑制Caspases-3和Caspases-7抑制程序性细胞死亡的活性来抑制细胞凋亡。PTEN基因使PIP3去磷酸化以形成PIP2，阻断PI3K/Akt途径，并促进细胞凋亡。

4.2 PTEN和Livin均参与肿瘤细胞增殖、迁移和凋亡的调节。PTEN和Livin的调制在多种癌症模型中得到了广泛的研究。然而，没有进行研究来评价同时调节这两个基因对卵巢癌发展的联合作用。PTEN与Livin基因沉默的过度表达被证实是一种可行和有效的体内外基因调控方法，这可能是治疗卵巢癌的一种潜在的治疗策略[22]。

4.3 Livin在卵巢子宫内膜异位症癌组织中的阳性表达率(68%)显著高于卵巢子宫内膜异位症组织(36%)和良性肿瘤组织(13%)(P<0.05)。PTEN在卵巢子宫内膜异位症癌组织中的阳性表达率(16%)显著低于卵巢子宫内膜异位症组织(65%)和良性肿瘤组织(80%)(P<0.01)。Livin阳性表达与卵巢子宫内膜异位症的年龄、临床分期、分级、组织学类型和淋巴结转移无关。Livin和PTEN蛋白表达在卵巢子宫内膜异位症中呈显著负相关(r=-0.55，P=0.001)。总之，Livin表达的上调和PTEN的下调可能参与了卵巢子宫内膜异位症的发展和进展[23]。

4.4 与正常卵巢和良性卵巢肿瘤相比，PTEN的表达在前者中明显低于后者，随着组织学分化的减少而降低，Livin基因的表达强度与卵巢癌组织学分级呈正比，在肿瘤中的表达中Livin与PTEN存在相反的关系。

5 小结与展望

总之，Livin基因是凋亡抑制家族的成员，其通过抑制半胱天冬酶途径Livin抑制卵巢癌中的程序性细胞死亡。Livin的高表达与卵巢癌的发生呈正相关。PTEN的肿瘤抑制功能通常取决于其磷脂磷酸酶活性和磷酸酶催化结构域功能的丧失，它主要通过促进细胞凋亡和诱导细胞周期停滞来调节细胞。PTEN的高表达与卵巢癌的发生呈负相关。Livin与PTEN在肿瘤的发展中发挥相反效应。Livin基因和 PTEN基因与卵巢癌均有密切的联系，还有很多问题尚未研究清楚，如Livin的两个亚型之间的功能差异，以及与其他凋亡相关基因表达的关系。Livin与PTEN虽然作用环节一致，但生物学效应相反的明确机制等均未研究清楚。Livin能否通过负调节PTEN的表达促进卵巢癌细胞的生长，以及两基因与卵巢癌预后的关系也尚未清楚，尤其是Livin基因与卵巢癌预后关系研究很少。随着医学的发展，卵巢癌的诊断与治疗可联合这两个基因，希望能为卵巢癌的诊断和治疗开辟一条新途径。