放射性肺炎相关预测指标的研究进展

李宛阳 温义成

佳木斯大学附属第一医院，黑龙江省佳木斯市 154002

据世界卫生组织国际癌症研究署(IARC) 2013年发布的GLOBOCAN2012癌症报告显示:2012年全球肺癌新发病例预测约180万例，死亡约160万例，分别占恶性肿瘤新发病例及死亡病例的13%及19.4%，居恶性肿瘤第一位。肺部肿瘤生物学特性极其复杂，恶性程度也很高，但早期诊断具有一定困难，约80%的患者在诊断时即属于局部晚期或有远处转移，失去治疗的价值。放射治疗不仅能够提高生存率，对大部分晚期病例起到姑息治疗效果，还能够减少或消除肿瘤负荷，同时保护正常组织免受扩散的癌细胞长期损害。然而任何一种治疗方式，都会有它的副反应或并发症，或轻或重。在放疗过程中，由于摆位误差、呼吸运动等因素的存在，影响了放射治疗的靶区设置和治疗过程中剂量的准确性，同时放射方法、给予患者放射量的差异、放射面积和放射速度也与此有密切的关系。由于上述多种因素，正常的肺组织不可避免地受到了一定程度的照射从而引起的炎症反应即放射性肺炎(Radiation pneumonitis，RP)。虽然有些患者经过积极有效的治疗，有机会达到完全康复，但仍有很多患者由此引发呼吸衰竭、循环衰竭等不可逆的致死因素。所以说放射性肺炎一旦发生，不仅会影响患者后续治疗，严重者甚至可以危及生命。这些伤害的发生和性质很可能是由许多相互关联的因素决定的。近年来国内外较多学者为了优选出既能够对肿瘤有最大的控制率又可以保护周围正常组织的胸部肿瘤放射治疗方案，都在努力根据其发病机制和影响因素尝试找到可以预测放射性肺炎并发症发生概率的相关参数或方法，现综述如下。

1 放射性肺炎概述

放射治疗后出现轻到重度呼吸困难是放射性肺炎最常见的症状，约60%的患者会出现咳嗽，一些患者偶尔会出现低度的短暂发热。在严重放射性肺炎时，患者可能会出现呼吸功能不全、发绀、肺动脉高压和急性肺心病。目前国内外已提出多种肺毒性的分级标准，以评价放射性肺炎的程度。最常用的是美国肿瘤放射治疗协作组和欧洲肿瘤治疗研究协作组(RTOG/EORTC)的诊断分级标准[1]：0级：无变化，Ⅰ级：轻度干咳或呼吸困难，Ⅱ级：轻微活动即可出现呼吸困难，休息时无症状，Ⅲ级：重度呼吸困难，休息时亦有，并有明显影像学改变，Ⅳ级：严重呼吸功能不全，需要持续吸氧，严重程度逐级增加。

2 放射性肺炎的发病机制

对放射性肺炎发病机理的研究始于20世纪50年代,当时多为病理形态学观察。归纳起来有几种学说:(1)肺泡上皮损伤;(2)肺血管内皮细胞损伤;(3)肺泡巨噬细胞生长因子;(4)免疫反应;(5)淋巴管受累;(6)巨细胞病毒参与[2]。组织受照射后的直接影响是产生活性氧(Ros)和氮(Rns)物种，从而对DNA、脂类和蛋白质产生氧化损伤，导致细胞损伤甚至死亡[3]。DNA损伤的后果之一是Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞的凋亡，尤其是Ⅱ型。肺泡上皮由Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞组成，Ⅰ型细胞覆盖约90%的肺泡表面，Ⅱ型肺泡细胞代表Ⅰ型细胞的复制因子前体。肺组织受照射后，人们认为Ⅰ型细胞被剥脱，同时Ⅱ型肺细胞的增殖也受到了刺激。刺激细胞生长促进生长因子和蛋白酶的分泌，促进细胞外基质的降解，从而使细胞通过正常的过程凋亡[4]。放射性肺炎的另一个特点是由于上皮细胞、内皮细胞以及血管完整性受到破坏而导致屏障功能的丧失。这些损伤刺激各种炎症细胞向损伤部位聚集继而开始修复过程。肺组织受照射后还可降低微血管密度和肺灌注程度，并导致缺氧[5]。综上所有可能会导致长期组织损伤和慢性炎症的形成。

3 预测放射性肺炎相关参数

所以说肺作为人体中对电离辐射最敏感的组织之一，对正常肺组织的损伤仍然是治疗多种癌症的主要障碍。Mackie等[6]研究发现图像引导放射治疗(Image guide radiation therapy,IGRT)放疗精度更高，对正常组织损伤率更小 。IGRT充分考虑了解剖组织及呼吸运动对治疗计划的影响，使照射野紧紧“追随”靶区，并能提供相应的评估手段在一定程度上能降低并发症的发生概率，即剂量体积直方图(Dose-volume histogram,DVH)。它不仅可以提供图形和数字表示靶区设定，还可以识别和制定最优的DVH参数指标以助于放射性肺炎的风险分层和风险修正。为了将DVH的复杂性简化为一个参数，可以用来预测放射性肺炎风险，目前国内外学者已经研究出了几个重要的参数。

3.1 Vdose与放射性肺炎 Vdose(即V5Gy、V20Gy、V30Gy)被定义为接受照射肺总体积的百分比≥阈值剂量(5、20、30Gy)。肺被认为是一个除去肿瘤组织(Gross tumor volume，GTV)的独立器官，属于“平行组织”(parallel organ)。肺的功能是由无数个亚单位以网状结构的形式组成,如果一部分亚单位遭到破坏,并不损害其他“亚单位”的功能[7]。由此可见,发生放射性肺炎的严重程度与超过Vdose的大小有密不可分的关系。部分肺组织受到照射后所发生放射性肺炎的阈值要远高于全肺受到照射时发生放射性肺炎的阈值,一般为20～30Gy[8]。华盛顿大学医学中心的Graham等[9]前瞻性分析了99例术后行3D-CRT治疗的非小细胞肺癌患者，多因素分析了包括V20，有效肺活量(Veff)，总肺活量平均剂量(Dmean)和肿瘤原发位置，结果揭示V20可作为预测放射性肺炎发生率的独立指标同时也能判断其发生的严重程度。当V20<20%及22%～30%时，2级RP的发生率分别为0和8%，无3级RP发生，当V20达到30%及以上时，会发生3～5级RP，甚至会出现死亡。由此可见V20可能有助于评估放射性肺炎的发生风险，也可能是一个有用的参数来帮助制定有效的治疗计划。杜克大学的Hernando等[10]回顾性分析了201例不能手术采用放射治疗的非小细胞肺癌患者的临床资料及DVH图。结果显示201例患者中有39例(19%)出现1级或以上RP。其中V30比例越高放射性肺炎的损伤程度越大，故V30与放射性肺炎发生之间同样息息相关。综上所述，虽然研究参数大相径庭，但其结果相同，Vdose与放射性肺炎发生高度相关。

3.2 MLD与放射性肺炎 MLD(即肺平均剂量)是指全肺受照射的平均剂量值。在临床实践中，MLD可以用来预测治疗方案的肺毒性以及估测治疗的剂量值可能导致的副作用。但其预测价值并没有Vdose高。Milan大学的Rancati等[11]分析了MLD与放射性肺炎的风险关系，84例接受胸部放射治疗的患者中有14例(17%)出现2级以上RP。单因素分析未发现MLD与放射性肺炎风险之间的显著关联，可能与病例数不足有关。Hernando等[10]将肺作为成对器官来分析，得出结果201例患者中有39例(19%)出现1级或以上RP。而且放射性肺炎发生概率随MLD的增加而增加，当MLD<10Gy、11～20Gy、21～30Gy、>30Gy，发生RP的概率分别是10%、16%、27%以及45%。当病例数达到一定数目，经单因素分析，MLD与放射性肺炎存在显著的相关性。

3.3 NTCP与放射性肺炎 NTCP是指正常组织放射并发症的概率，会随剂量的变化而变化。因为NTCP经验模式计算极其复杂，所以计算出来的数值并不是临床治疗发生放射性肺炎的绝对概率，但NTCP仍然是一个比较理想的预测放射性肺炎的独立因素。德国癌症中心的Oetzel等[12]同时利用Lyman NTCP模型和Kutcher NTCP模型对66例进行过胸部肿瘤放射治疗的患者放射性肺炎发生率进行了分析，分别以肺作为配对器官和单一器官进行分析，其中10例(15%)发生了1级以上放射性肺炎。当同侧肺NTCP<30%，放射性肺炎发生率为10%，而当其>30%时，发生率可达到29%。密歇根州的Martel等[13]回顾性分析了42例非小细胞肺癌患者的放射治疗计划，并采用Lyman NTCP模型对RP进行预测。结果显示42例患者中有9例(21%)出现1级以上RP。其中NTCP>20%和<20%所致放射性肺炎的概率分别为37%和9%。综上所有，NTCP虽还未完全达到理想中的准确无误，但它与放射性肺炎的相关性仍然较可观。

以上各种DVH参数均为与放射性肺炎相关的独立因子，完全可以提高预测放射性肺炎发生风险的能力。

4 治疗与展望

目前对放射性肺炎的治疗尚没有确切的标准，各种药物的使用更多是经验性的。很多医疗机构把使用大剂量的肾上腺皮质激素作为治疗放射性肺炎的中流砥柱，其作用机制可能与类固醇的抗炎作用有关[14]，建议剂量范围为60～100mg/d，为期2周，待症状缓解，在3～12周内逐渐缩减，治疗中也可同时使用抗生素、祛痰剂、支气管舒张剂等配合治疗。也有报道用中药滋阴养肺、活血化淤治疗可以有明显的临床效果，缓解患者症状[15]。同时也有尝试使用己酮可可碱和/或维生素E和高压氧来治疗放射性肺炎，但这些方法的好处是微乎其微的[16]。

放射性肺炎是一个肿瘤放射治疗中经常出现的问题，可能导致相当多的发病率，并限制可用于胸部恶性肿瘤的治疗剂量。尽管在了解其基本机制和剂量学参数上取得了进展，但仍需开展更多工作，以制定安全和有效的预防和治疗这一疾病的手段。未来的研究需要集中在完善剂量学参数的制定上，确定所涉及的所有参数，并明确有效的预防策略，为癌症患者提供更好的治疗效果。