心房颤动合并肝硬化患者使用抗凝药的利弊分析

鞠霖，刘地川

重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010

房颤是临床上一种常见的心律失常，指的是心房异常颤动波引发的严重心房电活动紊乱。心室功能紊乱、心功能受损和心房附壁血栓形成是房颤患者主要的病理生理学特点。对于持续性无转复可能的心房颤动，临床上主要是给予患者抗凝治疗，警惕血栓的形成与发生，并从而减少心源性缺血性脑卒中。然而，肝硬化患者的凝血功能障碍、肝功能受损、脾功能亢进致血小板减少及有效循环血流量的改变等因素对心房颤动的抗凝治疗产生了一定的影响[1]。该文主要探讨心房颤动合并肝硬化使用抗凝药的利弊比较。

1 抗凝药介绍

目前上市的口服抗凝药，主要有两种，分别是直接口服抗凝药（DOACs）与维生素 K拮抗剂(VKAS)。直接口服抗凝血剂(DOACs)包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯和直接因子Xa抑制剂 (阿哌沙班、贝曲沙班、依杜沙班和利伐沙班)。这些药物被美国食品和药物管理局(美国食品和药物管理局)批准用于预防非瓣膜性心房颤动的中风和全身栓塞，预防和治疗静脉血栓栓塞(VTE)，以及二级预防慢性冠状动脉或外周动脉疾病患者的动脉缺血事件。DOACs现在已经取代维生素K拮抗剂(VKAS)，成为美国和其他国家最广泛使用的口服抗凝血药[2]。维生素K拮抗剂：主要药物为华法林，疗效及安全性主要取决于个人的INR，但是，患者之间和患者内部剂量反应的差异会使国际标准化比率(INR)难以保持在狭窄的治疗范围内。华法林的使用需要长期的凝血象动态监测，故比较麻烦。通常华法林治疗2～3 d后凝血酶原时间(PT)出现变化。心房颤动一般不需紧急抗凝,故使用华法林不需同时使用UF H（普通肝素UFH通过抑制因子Xa和凝血酶发挥抗凝作用，起效3～5 min，半衰期在0.5～2 h之间）或 LMWH（低分子肝素LMWH是通过裂解UFH产生的）。随着我国经济水平的提高及患者安全意识的提高，现更多的患者追求高效便捷低不良反应的药物。故我国也慢慢形成以直接口服抗凝药对抗血栓形成的趋势，在未来，华法林的使用可能在一定条件下慢慢减少，但这并不能说明华法林就比口服抗凝药效果更好，或者不良反应更少。

2 抗凝药使用的相关分析

2.1 使用抗凝药出血风险评估

使用抗凝药的主要风险在于出血，以消化道出血最常见，最严重的为颅内出血，还可出现皮肤出血、口腔出血及眼底出血。慢性肝病及肝硬化的一个并发症是凝血异常。在心房颤动合并肝硬化患者的临床实践中，这种出血风险的增加没有被认为是预防心房颤动相关的中风或全身栓塞的保护因素。反而有人认为肝硬化的患者，血栓更容易形成。原因是可能是由于抗凝血酶和抗凝血蛋白C和S水平下降，以及凝血成分因子VIII水平升高。因为促凝剂和抗凝血因子之间的平衡是一个动态演变的过程。因此，在任何特定时间内，凝血状态在每个独立的患者中都可能是不同的，而且是不可预测的。而且凝血级联的复杂机制相互作用，不仅局限于细胞水平，而且还与肝功能异常程度有明显关系。 因此，没有一项实验室检查能证实肝硬化患者的实际凝血状况。也有研究表明，与华法林相比，使用DOACS药物治疗的慢性肝病患者的全因出血和大出血并无显著性差异[3]。大多数DOAC的颅内出血风险明显低于华法林，而某些DOAC的消化道出血风险高于华法林[4]。故抗凝药的出血风险是不可避免的，需随时跟进患者的凝血象及其肝功情况，更换或减量抗凝药物的使用。

2.2 抗凝药和肝脏损害

在临床实践中，医生很困难对使用华法林的肝硬化患者的凝血象（INR）进行全方位的监测，导致明显超出治疗范围外的威胁。肝硬化患者随着肝脏的损害，抗凝药物对药代动力学和药效学有一定影响，提示可能需要较低的剂量就能获得同样有效程度的抗凝血，从而减小肝功能恶化过程。其中现已被证明利瓦罗沙班药效学的轻微肝损害。严重肝病患者使用阿哌沙班是违禁的，因为它依赖于肝脏清除。对于肝功能受损程度较轻的患者，应谨慎使用[5]。有研究表明，肝损害程度越严重，抗凝药物对肝脏的损害可能越严重[6]。在临床中也不难遇见肝硬化患者使用抗凝药而导致肝衰竭的例子。

2.3 抗凝药使用后的获益情况

Chokesuwattanaskul Ronpichai等人[7]为了解决这个问题，对文献进行了系统回顾和元分析.查阅文献研究报告肝硬化患者房颤的发生率。使用MEDLINE、EMBASE和Cochrane数据库进行，从成立这个项目到2018年7月。结果中7项队列研究，包括19 798例房颤和肝硬化患者。把使用抗凝治疗纳入研究中，凝血率的百分比8.3%～53.9%。肝硬化患者应用抗凝治疗房颤与脑卒中风险降低显著相关，合并HR为0.58(95%CI：0.35～0.96)，两种药的防止脑卒中风险效果差不多。与无抗凝治疗相比，抗凝治疗与出血风险无明显关联，合并 HR 为 1.45(95%CI：0.96～2.17)。 与华法林相比，直接口服抗凝血剂(DOACs)在肝硬化AF患者中的出血风险较低。其研究证明抗凝药在肝硬化患者中使用抗凝治疗房颤会降低中风的风险，但与没有抗凝血的患者相比，不会显著增加出血的风险。肝硬化患者不能因为有出血风险而避免全身抗凝。患者如在临床和实验室密切监测的情况下接受这种治疗，以便可以及时发现和处理任何潜在的出血并发症。

而且随着肝硬化的进程，患者有门静脉血栓形成的巨大风险。针对肝硬化的门静脉血栓形成的抗凝治疗也是安全的，并能改善晚期肝硬化的预后。抗凝增强门静脉血栓再通，门静脉血栓再通后应予以维持，从而避免再血栓形成[8]。痴呆和房颤的风险随着年龄的增长而增加，越来越多的文献表明房颤本身会增加患痴呆的风险[9]，该研究发现抗凝治疗在房颤患者中有减少痴呆的趋势,但只有那些没有脑卒中和TIA病史[10]。除了栓塞性中风外，还提出了其他机制，包括亚临床微栓子、脑微出血、脑灌注的下降风险等[11]。

房颤也是肝性脑病的危险因素 ，肝硬化相关性意识障碍（肝性脑病）再次加重对患者的大脑的损害，而导致患者意识障碍进行性加重，故抗凝治疗也有可能改善患者意识障碍，改善患者生活质量。

2.4 抗血小板治疗

多项研究表明心房颤动合并肝硬化的患者与一般房颤患者的研究结果一致，抗血小板治疗在AF中预防中风的作用是徒劳的。但口服抗血小板药物在肝硬化患者的其他血栓形成有一定疗效，特别是脾切除术后的继发性血小板增加的患者。故在临床上有医生认为有门静脉血栓形成的肝硬化长期使用氢氯吡格雷等药物，对防止血栓进行性增大也有一些较好的效果。房颤患者抗血小板药物和DOAC的出血风险明显高于单纯使用DOAC的药物。然而，在调整患者的背景后，抗血小板对DOAC本身的治疗不影响出血风险[12]。但是单独使用抗血小板药物来预防心房颤动脑卒中是十分不适当的,因为对其对预防中风无效,并显著增加出血风险[13]。

3 总结

有些实验结论认为LMWH是肝病患者首选的抗凝血剂[14]。其起效更快，出血的风险更少，防止血栓的效果较好。但在实际使用中不方便，而且费用较昂贵。心房颤动合并肝硬化是一难题，如患者有消化道出血史或肝衰竭，抗凝治疗防止心源性血栓又成了本末倒置的治疗，反而可能导致病情的加重而缩短生命时长。在肝硬化情况较好，无腹水，凝血功能尚可（PTA＞40%），又有经济基础的患者，可推荐使用口服直接抗凝药治疗。针对那些行TIP术或食管胃底静脉曲张套扎治疗效果较好的患者，也推荐使用抗凝药治疗。虽然有实验证明消化道出血被认为不是继发于止血缺陷。尽管如此，但一旦发生就可能出现严重的死亡率。房颤合并肝硬化患者是否行抗凝治疗需要使用CHADS2评分法进行危险分层，也需要综合考虑是否解决门脉高压导致的出血风险 （食管胃底静脉曲张等）、肝硬化的严重程度以及血栓形成的风险。如有肝癌合并癌栓形成的情况下，不主张使用抗凝药物，以防癌细胞转移[15]。在患者一般情况较好的时候，主张积极在监测下进行转复治疗，如药物治疗、导管消融等。虽然可能转复的几率不确定或不能维持长期窦性心律，但对于此类患者都值得一试。在疾病后期，心房颤动合并肝硬化的患者肯定比单纯肝硬化的患者情况更加糟糕，预后更加不好。不能转复的患者，再予以患者抗凝治疗。现有的观察研究表明直接口服抗凝药对肝硬化患者有良好的安全性和有效性，但需要大样本的研究[16]。心房颤动合并肝硬化的患者使用抗凝治疗，应该根据自身的情况（凝血象功能、肝功损害情况、出血风险、年龄、是否合并其他疾病）确定。