慢性乙型肝炎功能性治愈(临床治愈)的热点和难点

高志良

2015年，我国《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出慢性乙型肝炎(CHB)功能性治愈的概念，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。指南中明确指出：在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的功能性治愈[1]。2016年9月，美国肝病学会(AASLD)和欧洲肝病学会(EASL)召开了乙肝治疗终点的研讨会，会议上对乙肝治愈及治疗终点达成共识：完全治愈是不太可行的治疗目标，而功能性治愈(即临床治愈)是可行的治疗目标[2]。2017年EASL发布的《慢性乙型病毒感染管理临床实践指南》[3]和2018年AASLD发布的《慢性乙型肝炎的预防，诊断和治疗》[4]陆续确认了功能性治愈的概念。2019年宁琴等中国专家发表全球首个慢乙肝功能性治愈专家共识——“慢性乙型肝炎功能性治愈路线图：专家共识”[5]。从功能性治愈概念的首次提出，到最近首个专家共识的发布，功能性治愈已成为CHB治疗领域的热点问题，随着越来越多功能性治愈相关研究的出现，对此方向探讨的逐渐深入，也发现了一些难点问题，本文就针对CHB功能性治愈的热点和难点问题进行概述。

1 现有药物方案优化追求更高功能性治愈率

目前CHB的抗病毒药物包括干扰素类(IFN)和核苷(酸)类似物(NAs)两种。NAs治疗可有效抑制HBV DNA复制，但HBeAg血清学转换率及HBsAg清除率均较低[3]，短期治疗后HBsAg清除率仅为0%～3%[6-8]。而采用聚乙二醇干扰素α(Peg IFNα)治疗48周，随访24周后的HBsAg清除率约为3%～7%[9-10]，停药3年后可达11%[11]，Peg IFNα治疗的优势在于可有限疗程获得比NAs更高的HBsAg清除率，患者可安全停药。如何进一步提高CHB患者功能性治愈率，逐渐成为了CHB治疗的热点问题。基于NAs可强烈抑制病毒复制以及可辅助HBV特异性CD8+T细胞功能重建，而Peg IFNα可加速血液和肝内病毒下降及促进NK细胞增殖，联合NAs和Peg IFNα治疗可更好的重建CHB患者的天然免疫和特异性免疫应答[12]。

近年来，已有研究证实Peg IFNα联合NAs治疗初治CHB患者可提高功能性治愈率。一项纳入740例CHB初治患者的全球多中心对照研究发现采用TDF联合Peg IFNα治疗48周的HBsAg清除率为9.1%，显著高于TDF和Peg IFNα单药治疗组[13]。对于NAs经治患者功能性治愈的研究成为了热点，多项临床研究均证实NAs经治患者序贯/联合Peg IFNα治疗可大幅提高功能性治愈率，特别是部分优势患者(基线HBsAg水平较低，且/或HBeAg水平低和HBV DNA水平低，且/或在治疗过程中HBsAg下降幅度较大的患者)治疗效果更显著(20%～80%)[14-22]。OSST研究显示，经过恩替卡韦(ETV)长期治疗获得病毒学抑制，但仍未实现HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者，与ETV单药治疗相比，序贯Peg IFNα能够显著提高治疗结束时的HBsAg清除率(8.5%vs0%)；对于ETV经治HBeAg阴转且基线HBsAg定量较低(<1 500 IU/mL)的慢性乙肝患者，序贯长效干扰素治疗后HBsAg清除率可升高至22.2%[15]。New Switch研究显示，NAs序贯Peg IFNα治疗的患者，治疗48周和96周结束后，分别有14.4%和20.7%可获得HBsAg清除；当基线HBsAg<1 500 IU/mL且治疗第24周HBsAg<200 IU/mL时，治疗48周和96周的HBsAg清除率可升高至51.4%和58.7%[18]。Anchor研究的中期研究结果显示接受NAs治疗1年以上、HBsAg<3 000 IU/mL且HBV DNA<1 000 拷贝/mL的慢性乙肝经治患者，通过基于Peg IFNα的联合治疗策略后72周的HBsAg清除率达到26%(对照组为0%)，其中12或24周时HBsAg水平下降较快(≥1 log)的患者72周HBsAg清除率分别高达80%和62.50%[21]。ICURE研究显示，经过NAs治疗1年以上，获得HBsAg<1 000 IU/mL，HBeAg阴性且HBV DNA<100 IU/mL的患者通过NAs短暂联合长效干扰素治疗12周后序贯Peg IFNα治疗不固定疗程，HBsAg清除率高达66.67%(NAs单药治疗组为0%)[14]。陈力元教授团队近期发表的一项前瞻性研究发现，NAs经治获得HBeAg血清学转换的患者序贯Peg IFNα治疗48周后，72周HBsAg清除率可达15%，其中基线HBsAg<500 IU/mL的患者HBsAg清除率可高达50%[20]。基于上述研究结果，如何进一步提高CHB患者的整体功能性治愈率、是否能设计出个体化的功能性治愈方案及路线图、NAs序贯和联合Peg IFNα治疗方式哪种更佳成为了功能性治愈的难点问题，需要临床医生和科研工作者来共同攻克。2018年初，由中国肝炎防治基金会发起的慢乙肝功能性治愈真实世界研究正式启动，纳入NAs经治1年以上获得HBV DNA阴性、HBeAg阴性且HBsAg低于1 500 IU/mL的患者，采用Peg IFNα单药或联合NAs的方案，旨在追求更高的功能性治愈率，为HBV真正治愈提供真实世界数据。

2 CHB功能性治愈的持久性

当功能性治愈成为慢乙肝治疗领域的研究热点，有关HBsAg清除的持久性及复发因素也受到更多的关注。一项探索HBsAg清除后的持久性的研究发现,自发性或治疗后HBsAg清除的持久性良好。787例HBsAg阳性患者在平均9.6年的随访期间，65例获得了HBsAg清除。首次HBsAg检出阴性后平均随访115个月后，65例确诊HBsAg清除的患者中62例(95%)维持了HBsAg清除，且干扰素治疗后随时间推移更易出现抗-HBs[23]。陈新月教授的一项最新研究纳入238例通过干扰素(包括普通IFN和Peg IFNα，后者占85%)治疗获得HBsAg清除的患者，中位随访160周，累积复发率为9.66%，且复发多集中在52内，因此建议判断HBsAg清除后持久性的随访节点应以52周为限。研究还发现HBV S区变异、抗-HBs水平是影响复发的重要因素；抗-HBs ≥100 IU/mL的患者不易复发[24]。这项研究结果再次肯定了基于IFN方案对于慢乙肝功能性治愈的重要性，功能性治愈机会较高且复发率很低。但对于HBsAg清除后能安全停药的抗-HBs的阈值还无定论，这需要更多的临床研究和实践来论证。

3 CHB功能性治愈新药研发

除了现有药物的方案优化来追求功能性治愈外，也有许多抗HBV的新药在研发阶段。这些新药主要包括两大类：直接抗病毒药物和间接抗病毒药物，前者直接靶向病毒并干扰HBV的复制过程；后者靶向人体免疫体统来攻击HBV病毒。

3.1 直接抗病毒药物

(1)siRNAs。干扰和破坏病毒RNA，如ARO-HBV已进入Ⅰ/Ⅱ期临床阶段，正在进行的Ⅱ期临床试验表明其安全性和耐受性的良好，可快速降低HBsAg，有机会增加HBsAg清除的机会。

(2)HBV进入抑制剂。如Myrcludex B，通过与HBV受体NTCP结合而阻止HBV进入肝细胞。目前已进入临床Ⅱb期。

(3)衣壳抑制剂。干扰病毒DNA蛋白的形成，如JNJ 56136379已进入临床Ⅱ期，Ⅰ期研究结果发现其安全性和耐受性良好，且表现出剂量依赖性PK，在评估的4个剂量组中均表现出有效的抗病毒活性[25]。

(4)HBsAg释放抑制剂。如REP 2139和REP 2165，最新Ⅱ期试验的中期研究数据发现REP 2139-Mg/REP 2165-Mg联合TDF及Peg IFNα联合治疗HBeAg阴性的白种CHB患者功能性治愈率已达41%[26]。

(5)反义RNA。通过与病毒mRNA结合防止病毒蛋白的形成。如IONIS-HBVRx和IONIS-HBVLRx，均已进入Ⅱ期临床试验阶段。

3.2 间接抗病毒药物

(1)治疗性疫苗。如AIC 649, INO-1800, VBI-2601等均处于临床前或Ⅰ期临床阶段。

(2)先天免疫防御途径药物。如RIG-1和NOD2激动剂Inarigivir, TLR-7激动剂G7854和TLR-8激动剂GS9688。

(3)宿主作用途径药物。如凋亡诱导剂APG-1387, 病毒RNase抑制剂AB-452等，也仅处于临床早期阶段。

综上，抗HBV病毒的新药虽数量较多，但大都处于早期临床阶段，近期出现新药上市的几率较低。而已有新药在Ⅱ期临床阶段开始采用联合Peg IFNα和NAs治疗方案，并取得了较好的疗效，新药与已有药物的有效联合是否能获得更高的功能性治愈率还有待进一步探索。