非甾体抗炎药在肝切除病人多模式镇痛中的应用现状

近年来，加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)作为提供多模式、多学科协作的围术期护理工具，被证明在减少术后并发症、总住院时间和再入院率等方面有着重要作用，受到了越来越多学者的青睐[1]。ERAS自在结直肠领域开展并取得良好效果以来，肝切除术围术期ERAS模式也被许多学者探索和应用。肝切除术因手术创伤大等原因，导致病人术后常会出现中重度疼痛。疼痛管理、营养管理和早期活动被认为是ERAS管理的三大基石[2]。其中非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)因其有确切的预防性镇痛、减少应激、减少阿片类药物使用等作用在多模式镇痛中应用广泛[3]，但是NSAIDs存在肝脏损伤作用，在肝切除病人的疼痛管理中存在许多争议。本研究主要对目前ERAS理念下肝切除术病人术后疼痛管理中NSAIDs的应用现状予以综述，以便为临床应用提供参考。

1 肝切除术后疼痛发生情况与ERAS

疼痛是肝切除术后最常见的并发症之一，给病人带来了极不愉快的感觉和情绪体验。肝切除术后疼痛主要包括由外科手术切口造成的物理损伤，肋间神经损伤，术中手术器械的牵拉和切割等引起的应激反应，术中肝脏的缺血再灌注损伤，术后炎症反应及引流管刺激等所带来的疼痛。有调查显示肝切除术后病人中重度疼痛的发生率为45.95%，以切口疼痛最常见[4]。手术疼痛会引起呼吸和循环等系统的一系列改变，从而增加了呼吸系统并发症和心脑血管意外的风险，也会导致睡眠障碍、焦虑及烦躁等不良情绪，使得病人不愿意配合治疗，甚至造成管道滑脱、跌倒、坠床等不良后果[5-6]，严重影响病人的手术效果和术后康复。因此，加快肝切除病人术后康复的首要前提是为病人提供有效的疼痛管理方案。疼痛管理是ERAS的重要内容之一，多模式镇痛作为其重要形式，得到了国内外多个指南与专家共识的认可。其中NSAIDs在术后镇痛中应用广泛。

2 NSAIDs与肝损伤

NSAIDs是一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的非类固醇药物，其镇痛作用主要是通过抑制环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸转化为前列腺素来实现[7]。根据不同的化学结构，可将NSAIDs大致分为三大类，分别为非典型NSAIDs(如阿司匹林、对乙酰氨基酸)、非选择性COX抑制剂(如布洛芬、双氯酚酸等)和选择性COX抑制剂(如塞来昔布、尼美舒利等)。NSAIDs适用于各种轻中度的疼痛，是大多数疼痛(如术后疼痛、癌痛、骨关节炎疼痛、腰痛、偏头痛等)治疗的一线用药。美国麻醉医师学会的《术后急性疼痛临床指南》[8]也将NSAIDs作为重点推荐的术后镇痛药物。NSAIDs广泛使用的同时也给病人带来了一些不良反应，主要为胃肠道反应、心血管反应、肾毒性和肝损伤等。有研究报道，NSAIDs能导致10%的病人出现肝脏轻度受损的生化异常[9]。另外有调查显示，服用NSAIDs病人罹患肝病危险度为未服用NSAIDs者的2.3倍[10]。NSAIDs造成的肝脏损伤主要为肝脏实质细胞毒性、肝细胞变性坏死以及小胆管受损。临床上分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。引起肝细胞型肝损伤的药物有布洛芬、双氯酚酸、吲哚美辛、塞来昔布等；胆汁淤积型肝损伤的药物有布洛芬、塞来昔布、尼美舒利等[11]。NSAIDs的肝脏损伤机制主要有2种：内在肝脏毒性和特异体质反应[12]。内在肝脏毒性是指药物的直接肝毒性，即进入机体的药物与其代谢产物对肝脏的直接损害，呈剂量依赖性，最常见的药物为阿司匹林。特异体质反应是指机体对药物的敏感性使药物及其代谢产物与机体的易感因素共同作用，给肝脏带来损伤，常见药物有尼美舒利和双氯酚酸等。NSAIDs虽有良好的镇痛效果，但其肝脏损伤作用对于原有肝脏基础疾病病人无疑是雪上加霜，增加了其发生肝衰竭和死亡的风险。如何在利用NSAIDs镇痛优势的同时，减少肝脏损害的发生是临床亟待解决的问题。

3 NSAIDs在肝切除术后镇痛中的应用

NSAIDs在ERAS围术期的疼痛管理中具有重要作用，是术后多模式镇痛方案的基础药物，在排除禁忌证后，可用于术后各种类型的疼痛治疗。NSAIDs镇痛效果显著的同时还存在一定的肝脏损伤作用，肝切除病人术后均存在不同程度的肝功能异常，因此如何权衡NSAIDs在肝切除病人疼痛管理中的利与弊是国内外学者需要攻克的重难点项目。多项研究证实了NSAIDs在肝切除病人疼痛管理中应用的安全性和有效性，其中最常见的药物有特异COX-2抑制剂，如帕瑞昔布钠和非选择性COX抑制剂，如氟比洛芬酯等。在ERAS多模式镇痛理念的指导下，这几种药物多与其他药物或镇痛方式的联合使用，以期达到更好的镇痛效果。

3.1 帕瑞昔布钠

帕瑞昔布钠是一种特异性COX-2抑制剂，是NSAIDs的一种，主要通过抑制前列腺素的合成来达到镇痛作用，它可抑制中枢COX-2的表达、减少中枢痛觉超敏的发生[13]。其本身无药物活性，在体内经肝脏内的肝酶作用可转化为伐地昔布活性代谢产物，以起到镇痛作用。帕瑞昔布钠于静脉注射后7～13 min起效，于2 h内达到最佳镇痛效果，镇痛效果可持续6～12 h[14]。同时帕瑞昔布钠作为一种高选择性COX-2抑制剂，可减少传统NSAIDs因在抑制COX-2的同时抑制了COX-1而出现的不良反应，如消化道反应、肾损害和影响血小板功能等[15]。简而言之，帕瑞昔布钠具有起效快、作用时间长、镇痛效果好、不良反应少等多项优势，且与阿片类药物联合用药，可以增加阿片类药物的敏感性，从而减少阿片类药物的用量及副作用。帕瑞昔布钠主要适用于术后疼痛的短期治疗，多项研究也证实了帕瑞昔布钠在围术期多模式镇痛中的重要作用。

3.2 帕瑞昔布钠联合静脉镇痛泵

帕瑞昔布钠可用于术后中重度疼痛的治疗，多与静脉镇痛泵联合应用于肝切除术围术期多模式镇痛管理中。应用时机多为麻醉前和术后，陈美婷等[16]的研究在麻醉前给干预组病人帕瑞昔布钠40 mg，术后静脉输注帕内瑞昔布钠40 mg，每次12 h，共72 h；朱剑宇[17]的研究在麻醉诱导前30 min给干预组病人静脉输注帕瑞昔布钠40 mg(生理盐水稀释至4 mL)，首剂后12 h、24 h、36 h静脉注射帕瑞昔布钠40 mg。2项研究的所有病人均在术后连接舒芬太尼镇痛泵。结果表明，帕瑞昔布钠联合芬太尼镇痛泵可有效改善肝切除术病人的疼痛状况，减少阿片类药物的剂量，减少术后恶心、呕吐等不良反应的发生，还可有效减轻肝癌病人术后免疫抑制，利于机体免疫功能的恢复，这对降低肝癌病人肝切除术后复发、转移率及改善其预后具有重要意义。林辉等[18-19]研究仅在术后将帕瑞昔布钠与舒芬太尼镇痛泵联合应用于肝切除术病人，其中林辉等研究的用药方式为在术后6 h、18 h、30 h分别缓慢静脉推注帕瑞昔布钠40 mg，牛存钊[19]则是在术后72 h内每隔12 h肌内注射帕瑞昔布钠40 mg。2项研究均证实了帕瑞昔布钠在肝切除病人术后应用中的镇痛效果，使得肝切除病人术后在充分镇痛的基础上可早期进食、早期活动，加速了病人的康复进程。但是目前暂无麻醉前用药和术后用药以及静脉推注和肌内注射镇痛效果的对比研究，暂不能得出帕瑞昔布钠以哪种方式使用镇痛效果最佳。帕瑞昔布钠是否损伤肝脏功能目前尚无统一意见。有研究认为帕瑞昔布钠对正常肝功能没有影响[20]。陶炳东等[21]研究显示，帕瑞昔布未加重肝切除手术创伤和应激反应导致的肝功能损害。Lim等[22]回顾了既往肝病对肝切除术后自控镇痛联合帕瑞昔布钠镇痛效果的影响,对健康肝病人即肝移植供体(Child标准A级)和肝癌肝大部分切除的病人进行回顾性鉴定。两组病人均在术后使用静脉自控镇痛泵(含芬太尼)及静脉注射40 mg帕瑞昔布钠。结果表明，肝癌病人术后疼痛补救例数明显少于肝移植供体，且术后第1天和第2天的疼痛评分明显低于肝移植供体。大部分肝切除术后，肝功能会受到影响，这取决于剩余的肝脏体积和解剖结构的完整性。大面积切除后的肝脏将在几周内迅速再生，有文献报道，平均80%以上的肝脏体积在肝脏捐献后被重建。然而，在术后即刻，高度依赖肝脏代谢的药物的药理学可能会受到影响[23]。Chen等[24]比较了肝供体、肝细胞癌肝大部分切除病人和肝移植受者术后对阿片类药物的需求，发现只有肝移植受者需要较少的阿片类药物，且3组病人在术后均使用静脉自控镇痛泵(含吗啡)术后疼痛评分差异无统计学意义，没有额外再使用NSAIDs和非阿片类镇痛药。也有研究表明，芬太尼的需求量随着肝脏疾病严重程度的增加而降低，这些都与Lim等[22]的研究结果有所出入，可能原因是，首先，肝切除术后肝清除率降低，而芬太尼和伐地考昔布都高度依赖肝脏来消除药物。其次，两组间芬太尼的长期消耗量没有差异，这可能是由于消除了静脉注射伐地考昔布所致，由于存在预先存在的肝病，其影响比芬太尼在肝癌病人组更为显著。此外，将这2种药物结合提高镇痛效果的协同作用可能来自药效学方面，而不是药代动力学方面。因此，虽然静脉自控镇痛联合帕瑞昔布是肝切除术后急性疼痛管理中一种简单、有效的镇痛方案，但是鉴于其在健康肝和病理肝上不同的镇痛效果，提示在肝癌肝切除术后应谨慎使用该方案。

3.3 帕瑞昔布钠联合腹横肌平面阻滞

腹横肌平面阻滞(transversus abdominis plane block，TAPB)是一种通过覆盖躯体疼痛为腹部手术提供镇痛的新辅助技术。腹部手术会影响腰神经和胸神经(T6～L1)，而这些感觉神经的解剖结构是在离开椎间孔后，通过横突，穿过腹壁外侧肌进入腹斜肌与腹横肌之间的筋膜[25]。TAPB在超声引导下将局部麻醉剂注射到筋膜平面中，有效阻断腹部T6～L1感觉神经分布，从而达到局部镇痛作用。Qiao等[26]将帕瑞昔布钠联合TAPB应用于肝癌肝切除术病人中，结果表明该镇痛方式安全、有效，且可改善病人术后活动和胃肠功能，缩短住院时间。

3.4 氟比洛芬酯

氟比洛芬酯是一种非选择性COX抑制剂，是唯一一种靶向镇痛制剂。静脉推注氟比洛芬酯后，5～10 min即可起效，主要是通过氟比洛芬酯微球靶向聚集于手术切口及炎症部位起到靶向镇痛作用，不会产生吗啡等药物的呼吸抑制等中枢作用[27]。张宏等[28]将氟比洛芬酯联合吗啡自控静脉镇痛泵应用于肝癌肝切除术后疼痛治疗中，结果表明，联合用药可有效减少阿片类药物剂量，从而减轻阿片类药物中枢抑制的反应。

3.5 其他

随着ERAS理念的不断推进和深入实践，多模式镇痛在围术期中的应用也日益广泛。NSAIDs作为术后镇痛的重要药物，其作用不容忽视。有别于传统的降阶梯式用药方案，ERAS指南和专家共识[29-31]指出对于开放手术推荐硬膜外自控镇痛联合NSAIDs或TAPB联合NSAIDs；对于腹腔镜手术，推荐局麻药伤口浸润镇痛联合低剂量阿片类药物自控镇痛泵+NSAIDs方案。肝切除术专家共识中特别肯定了术前使用选择性COX-2抑制剂预防性镇痛效果，且提出术后48 h，可根据病人的疼痛程度使用NSAIDs。Lin等[32-33]研究也证实了该观点。将NSAIDs、硬膜外阻滞和切口浸润麻醉联合应用的多模式镇痛应用于肝切除术后病人中，具体为术中至术后48 h硬膜外镇痛+术后罗哌卡因伤口局部浸润麻醉+术后NSAIDs丙帕他莫静滴，每天1次，3 d后根据病人的疼痛情况酌情改为口服NSAIDs双氯芬酸钠肠溶片50 mg，每天2次。结果显示，NSAIDs介入的多模式镇痛可更有效地改善肝切除术后疼痛，但是两组病人的消化道出血等不良反应发生率差异无统计学意义，可能与NSAIDs可能的副作用有关。

4 小结

肝切除病人术后疼痛程度严重，疼痛控制不佳往往会导致术后肺部并发症增加，下床活动及胃肠道功能等恢复延迟。因此优化肝切除病人围术期疼痛管理是践行ERAS理念的核心内容之一。NSAIDs是多模式镇痛的基础用药，可有效减少阿片类药物嗜睡、呼吸抑制、成瘾性等不良反应。同时NSAIDs有诱导肿瘤细胞的凋亡和抗免疫抑制的作用，可减少肝癌复发的可能。但是NSAIDs的使用也会给肝切除病人带来一系列并发症，如胃肠道溃疡、肝脏损伤、凝血功能紊乱等。肝脏手术病人应用NSAIDs应密切关注病人的胃肠道不良反应以及肝功能变化，对于老年病人以及中度肝功能损伤的病人应注意药物剂量的选择，对有胃肠道疾病史或伴有严重肝功能损害的病人在使用前应认真权衡利益风险。因此，在使用NSAIDs前应首先评估病人的风险因素，再根据病人的疼痛情况为其制定安全、有效的镇痛方案，充分利用NSAIDs优势，尽量规避其可能的风险。