泊马度胺治疗复发难治性多发性骨髓瘤的研究进展

范枝俏， 樊文静，陈佳文，潘耀柱 综述，白 海△ 审校

(1.甘肃中医药大学第二临床医学院，兰州 730000；2.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院血液科，兰州 730050)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是骨髓和(或)外周部位浆细胞克隆性增殖的恶性血液肿瘤，是第二大常见的恶性血液病，占血液恶性肿瘤死亡人数的20%及所有癌症死亡人数的2%[1-3]。临床上，MM以骨髓中浆细胞恶性增殖、血或尿中出现单克隆免疫球蛋白，引起贫血、肾功能不全、广泛的骨质破坏、高钙血症和反复严重的感染为特征，目前仍不能治愈。近年来免疫调节剂(immunnomodulatory drugs,IMiD)和蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors,PI)的广泛使用，使得MM的治疗取得了很大进展，完全缓解自5%左右提高至30%以上，总生存期(OS)从不足3年延长至4～5年[4-5]。尽管新药的引入使MM的治疗有所改善，但几乎所有的MM患者最终都对这些药物不耐受。因此，对复发难治性多发性骨髓瘤(relapsed and refractory multiple myeloma,RRMM)的治疗就显得尤为重要。

1 泊马度胺(pomalidomide，POM)

POM是第三代IMiD，结构与沙利度胺(thalidomide，THAL)和来那度胺(lenalidomide，LEN)相似,但是具有更强的抗MM活性和相似的安全性[6]。2013年POM被美国食品药品管理局(FDA)和欧洲医药管理局(EMA)批准用于曾接受过至少两种治疗[包括LEN和硼替佐米(bortezomib,BORT )]但在疾病治疗过程中或在最近1次治疗后60 d内进展的患者[7-8]。

1.1药代动力学 POM化学名称3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺。单药口服吸收超过70%，最大血浆浓度(Cmax)发生在服药后2～3 h。POM曲线下面积(area under the curve,AUC)近似线性增加，与剂量增量成比例增加。多次给药后，POM在AUC中的累积比例为27%～31%。与高脂和高热量食物同时服用会降低其吸收率，使Cmax降低25%，并且对整体吸收程度也有影响，AUC下降8%。在稳定状态下，POM的平均表观分布容积为62～138 L。POM对映体与人类血浆蛋白的体外结合范围为12%～14%，且不是浓度依赖性的。半衰期为6.5～8.0 h，大部分在48 h内被清除。主要通过肾脏排泄(73%)，但排泄之前被广泛代谢，并且主要的代谢过程由细胞色素P450介导的羟基化(CYP1A2和CYP3A4)及随后的葡糖醛酸化(剂量的43%)和戊二酰亚胺环水解(25%)组成。CYP1A2和CYP3A4是p糖蛋白的底物，是CYP450介导代谢的主要同工酶[7]。只有10%的药物以原型通过肾脏和粪便排泄。5-羟基马来酰胺，一种氧化代谢物，主要由CYP1A2和CYP3A4形成。羟基代谢产物和水解副产物的活性比POM低26倍以上[9-10]。

1.2作用机制 POM是具有抗肿瘤活性、免疫调节和抗血管生成特性及直接抗MM活性的第三代IMiD，目前已知的作用机制如下[11]：(1)免疫调节作用。POM增加T细胞和NK细胞的增殖及不同共刺激分子如CD28的表达；抑制不同促炎性细胞因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素(IL)-1β，IL-6和IL-12]的产生，增加IL-10的水平；增加γ-干扰素(IFN-γ)和IL-2的产生，高水平的IL-2和IFN-γ增加NK细胞的数量、改善其功能并介导恶性浆细胞的死亡。已证实POM抑制对其他抗肿瘤药物耐药的肿瘤细胞的生长，并且在LEN耐药和敏感的MM细胞中具有协同诱导肿瘤细胞凋亡的作用[12]。(2)直接的抗肿瘤作用。IMiD通过抑制细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)途径，下调抗凋亡蛋白和激活FAS介导的细胞死亡而发挥直接的抗增殖作用。WAF-1是p53肿瘤抑制的介质，POM通过LSD1介导的表观遗传机制增加p21(WAF-1)蛋白表达来阻断MM细胞系中的细胞周期G1期阻滞。锌指转录因子(IKZF)1和IKZF3是B和T细胞系最终分化的必需转录因子。目前CRBN已被证明是POM的直接靶点，POM与CRBN的结合促进IL-2转录抑制因子IKZF1(Ikaros)和IKZF3(Aiolos)的募集，在治疗数小时内导致其泛素化及进一步降解，并在48 h内负调控转录因子干扰素调节因子4(IRF4)和MYC的产生。这些发现表明，POM诱导T细胞中两种蛋白质介导的蛋白酶体降解。目前的数据表明，CRBN是THAL的主要致畸目标，是IMiD活性的基本要求，也是临床评估抗骨髓瘤活性的可能生物标志物。(3)抗血管生成活性。POM通过caspase-8途径诱导凋亡，并且通过抑制骨髓瘤和基质细胞的血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)的分泌并且调节各种细胞因子的分泌，阻断基质和骨髓瘤细胞之间的相互作用而显示抗血管生成活性。(4)对骨髓微环境的影响。POM通过负向直接调节肿瘤细胞的关键功能及通过调节细胞黏附和减少TNF-6，IL-8和VEGF产生，阻断骨髓瘤细胞与其微环境的相互作用来实现其抗骨髓瘤作用。

2 POM治疗RRMM的临床研究

RRMM中POM疗效的主要证据基于一项多中心开放性随机Ⅲ期临床试验MM-003[13]，比较了BORT和LEN治疗失败后455例RRMM患者应用POM+低剂量地塞米松(LoDEX)与高剂量地塞米松(HiDEX)治疗的疗效，中位年龄65岁，先前治疗中位数5个周期。455例患者以2∶1的比例随机分为2组，其中POM(4 mg/d,第1～21天)联合DEX(40 mg/周)组302例，HiDEX(40 mg/d，第1～4天，第9～12和17～20天)组153例，两组均以28 d为1个治疗周期，对于年龄大于75 岁的患者DEX剂量调整为20 mg。结果两组患者的中位无进展生存期(PFS)分别为4.0、1.9个月；中位OS 13.1、8.1个月，POM+LoDEX组患者中位PFS、中位OS均明显延长(P<0.01)；总体有效率[大于或等于部分缓解(PR)]明显升高(32%对11%，P<0.01)。HiDEX组的85例(56%)患者接受POM治疗，也观察到OS的优势。而且无论治疗方案或难治性状态如何，POM+LoDEX组均明显延长患者PFS和OS，且未发现先前THAL和LEN治疗的交叉耐药性。这些数据表明，不考虑先前治疗方案的情况下，POM+LoDEX应被视为RRMM患者的标准治疗方案。

POM是一种耐受性良好的治疗方案，MM-010随访5年，最严重的Ⅲ/Ⅳ级血液学不良反应依次为中性粒细胞减少(49.7%)、贫血(33%)、血小板减少(24.1%)，中性粒细胞减少的速度取决于POM的剂量和治疗次数。Ⅲ/Ⅳ级粒缺伴发热的平均发生率低至5.3%。Ⅲ/Ⅳ期非血液学不良事件(AE)主要为感染(28.1%)，其中大部分为肺炎(10.9%)。静脉血栓栓塞症(VTE)发生率为3%～5%；Ⅲ/Ⅳ期外周神经病变(PN)率为1%～2%；这两种不良反应的发生率与患者特有的风险因素有关，患者死亡的主要原因是疾病进展(disease progression,PD)，而非药物毒性[14]。

3 肾功能不全(renal insufficiency,RI)RRMM的临床研究

因为大部分MM患者在疾病过程中会出现RI或进行性肾衰竭，所以有必要讨论POM在MM伴RI中的疗效。尽管POM及其代谢物主要通过肾脏排泄，但POM在排泄前被广泛代谢，只有10%的原型被肾脏排泄，因此推测RI对患者的POM血药浓度产生较大影响。但是，迄今为止，POM主要在肌酐清除率(CrCl)≥45 mL/min的患者中进行研究，所以有关POM用于RI患者的研究很有限。

为了评估肾损伤对POM暴露的影响，开发了具有不同程度RI的RRMM患者中POM的群体药代动力学(population pharmacokinetics,PPK)模型。从两项临床研究中收集的关于肾功能正常、肾功能中度受损，以及不需要透析和需要透析的肾功能严重受损RRMM的POM浓度数据集中在2～4 mg剂量范围内，以特异性评估RI对POM清除率和血浆暴露的影响。此外，使用来自需要透析的肾功能严重受损的RRMM患者POM在透析器动脉侧和静脉侧的中心数据，评估其在多大程度上透析有助于从血液循环中去除POM。PPK分析显示，与肾功能正常的患者相比，不需要透析的中度至重度肾损伤对POM清除率或血浆暴露没有影响，而非透析日需要透析的严重肾损伤患者中POM暴露增加约35%。另外，透析将总体POM清除率从5 L/h增加到12 L/h，表明透析可以明显地从血液循环中除去POM，因此，透析日POM应在透析后使用[15]。

RI限制了RRMM患者的治疗选择，因此，MM-013试验前瞻性研究了POM+LoDEX在RRMM伴有RI的疗效。有研究将81例患者分为3组：A组患者(n=33)，肾小球滤过率(GFR) 30～45 mL/(min·1.73 m2)；B组患者(n=34)，GFR 30 mL/(min·1.73 m2)；C组患者(n=14)，需要血液透析。给予POM 4 mg/d，1～21 d/28 d，DEX 20 mg或40 mg/周。A、B、C组ORR分别为39.4%、32.4%和14.3%，反应持续时间(duration of response，DOR)分别为14.7、4.6个月和不可估计。重要的是3组中100%，79.4%和78.6%的患者分别实现了疾病稳定(stable disease，SD)。中位随访8.6个月，OS分别为16.4、11.8、5.2个月。仅在A组中观察到完全的肾脏反应(18.2%)，并且C组中的患者没有变为独立的血液透析，3/4级血液治疗不良反应和POM中断治疗导致的不良事件在C组更频繁，POM的药代动力学在3个肾脏队列中相当[16]。

由此可见POM+LoDEX对RRMM伴中度或重度RI包括患有更严重疾病和需要血液透析的患者是安全有效可耐受的。

4 细胞遗传学高危RRMM的临床研究

del(17p)通常与TP53基因突变或p53通路改变有关，t(4;14)易位导致癌基因成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)和MM集合结构域(MMSET)的表达增加，del(17p)和t(4;14)与生存期缩短相关。很少有研究分析这些细胞遗传学特征或其他基线特征对晚期RRMM的影响。

在IFM 2009-02研究中纳入21位存在del17P和(或)t(4;14)的RRMM患者，给予POM+LoDEX治疗，结果在15例del17P患者中，≥PR 5例;而6例t(4;14)患者中，≥PR只有1例。与细胞遗传学标准风险患者相比，1年PFS和OS率明显较低，分别为95%、44%(P=0.005)和67%、27%(P=0.000 2)[17]。IFM 2010-02特异性研究了POM+LoDEX在伴del17P(46%)或t(4;14)的RRMM患者的疗效，结果表明，del17P与t(4;14)患者的中位疾病进展时间分别为8、3个月,显示前者从POM+LoDEX的治疗中获益更大[18]。

对MM-003试验的分析显示，与HiDEX治疗相比，POM+LoDEX可改善del(17p)患者的无进展生存期(4.6vs.1.1个月；P<0.01)，t(4;14)(2.8vs. 1.9个月；P=0.028);标准风险患者(4.2vs. 2.3个月；P<0.01)[19]。尽管大多数单药组患者在停药后服用POM，联合组与单药组相比，OS在标准风险受试者、t(4;14)和del17P中分别为12.6vs. 7.7个月，P=0.008；14.0vs. 9.0个月，P=0.300和7.5vs. 4.9个月，P=0.761。ORR在标准风险患者(35.2%vs.9.7%)和del(17p)患者(31.8%vs. 4.3%)中高于单药组，但在t(4;14)的患者中相似(15.9%vs. 13.3%)。

综上所述，POM+LoDEX对RRMM和del(17p)和(或)t(4;14)患者有效。根据现有数据，POM+LoDEX治疗del(17p)的RRMM似乎比t(4;14)患者获益更大。卡非佐米(carfilzomib，CFZ)可能是t(4;14)患者的首选，特别是不存在del(17p)的单个细胞遗传学异常。但是，对于其所依据的疗效和安全性的交叉试验比较，应谨慎解读[20]。

5 以POM为基础的联合治疗

CHEN等[21]的一项荟萃分析纳入4项随机对照试验和4项前瞻性研究，共891例患者，总结和评估了POM治疗RRMM的疗效，分析显示POM治疗后客观缓解率为35%，CR率为2%，为临床应用POM提供理论指导。另一项研究显示，POM作为单药治疗RRMM的客观缓解率仅为18%，但与DEX联合后提高至33%[22]。因此，发掘以POM为基础的联合治疗对RRMM的治疗显得格外重要。

FOUQUET等[23]纳入2项实验共分析134例接受POM+LoDEX治疗直至PD的RRMM患者，70%在POM+LoDEX治疗之后接受后续治疗的患者ORR和SD均为33%；OS为12个月，分别有22%和12.5%的患者存活超过2年和3年。ORR在三药组和两药组分别为37.5%和14%(P=0.044)。烷化剂对ORR的影响无显著差异(环磷酰胺32%，美法仑29%，苯达莫司汀21%)。与预后良好相关的因素是接受含新药的三药联合方案、治疗反应好、无不良细胞遗传学及从诊断到POM治疗后更长的时间。这项研究表明，POM+LoDEX治疗后复发的患者仍可从另一种治疗方案中获益，当使用包括新药的三药联合方案时，OS得到明显改善，即使在晚期的MM中，反应深度和高风险细胞遗传学特征的患者也改善了预后。

Marizomib(MRZ)是一种不可逆的泛亚单位PI，用于RRMM和胶质瘤的临床研究。通过评估MRZ/POM+LoDEX方案(PMD)在38例患者此前中位4次使用LEN和BORT治疗(范围1～10)的RRMM中的安全性并确定MTD和(或)推荐的2期剂量(RP2D)。于第1、4、8、11天，在2 h内给予MRZ(0.3～0.5 mg/m2静脉注射)；POM(3～4 mg)第1～21天；在每28天周期的第1、2、4、5、8、9、11、12、15、16、22、23天给予LoDEX(5/10 mg)。最终0.5 mg/m2MRZ被确定为RP2D。治疗相关大于或等于3级AE依次为中性粒细胞减少症29%，肺炎11%，贫血症11%和血小板减少症11%。总体有效率和临床获益率分别为53%(19/36)和64%(23/36)[24]。因此，PMD方案在严重预处理的高风险RRMM患者中耐受性良好，可作为高风险RRMM未来的治疗选择。

虽然MM-003试验显示POM+LoDEX对RRMM患者具有优势，然而60%的患者出现药物相关的3/4级血液不良反应，以中性粒细胞减少(48%)和肺炎(13%)最常见，并且频繁导致治疗中断(67%)和剂量减少(27%)，因此临床标准剂量POM的应用值得深入研究，特别是根据2016年美国血液会议(ASH)上提交的相关数据，联合新药如单克隆抗体，抗CD38单抗可能会使疾病缓解持续时间明显增加[25]。IMiD和单克隆抗体在MM中的协同作用已在几项关键试验中得到证实。有研究显示，3例严重预处理的MM患者单独应用CD38(daratumumab)或CD20(利妥昔单抗)均耐药，但两药联合后3例患者的PFS分别持续7、10(进行中)和30个月。由此可见，IMiD与针对MM细胞表面抗原的单克隆抗体的联合可以克服两种药物的不耐受[26]。

CD38在MM患者的调节性T细胞(Tregs)上高表达。恶性血液肿瘤患者血液中高表达CD38的Tregs细胞升高，并且与肿瘤负荷和疾病进展相关。isatuximab(ISA)通过促进细胞凋亡和抑制细胞增殖抑制Tregs细胞功能，因此，ISA靶向CD38可能会诱导免疫调节作用，从而减轻免疫抑制并引发抗MM免疫。ISA是一种IgG1κmAb选择性结合CD38上的独特表位，并通过多种作用机制靶向肿瘤细胞，包括抗体依赖性细胞毒作用，抗体依赖性细胞吞噬作用，补体依赖性细胞毒作用和免疫细胞耗竭/抑制免疫抑制细胞[27]。临床前评估表明，ISA最重要的作用机制既NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性。此外，ISA似乎在抗CD38单克隆抗体中是独一无二的，因为其能够在不交联的情况下诱导细胞凋亡，输注时间更短，可以更好地耐受[28]。ISA作为单一药物的首次Ⅰ/Ⅱ期研究在中位治疗5个疗程后，证实了在经过大量预处理的MM中，POM≥10 mg/kg的ORR为20%～29%。中位反应时间(median response time，MRT)为4周，中位反应持续时间(median response duration，MRD)约为25周[29]。

ISA的单一药物活性及其良好的安全性使其有希望用于联合治疗。除了证明ISA单药抗MM活性外，临床前研究还表明，当与LEN/DEX或POM/DEX联合应用时，ISA细胞杀伤活性明显增强，且多体现在与POM/DEX的联合应用时[30]。Ib期剂量递增研究[31](NCT02283775)纳入26例经严重预处理之前接受中位4次治疗的RR患者(与POM/DEX联合的ISA剂量分别为5、10和20 mg/kg)，结果显示很好的部分缓解(VGPR) 65.3%，严格意义完全缓解(sCR) 3.8%，CR 3.8%，VGPR 26.9%和PR 30.8%。临床获益率73.0%。ISA 10 mg/kg时，ORR为74.9%，其中sCR 8.3%，VGPR 33.3%，PR 33.3%。ISA的药代动力学不受POM共同给药的影响，因此，当联合给药时不需要进行剂量调整。基于这些研究的功效和安全性数据及药代动力学/药效学分析，每周1次或每2周10 mg/kg的剂量，将用于未来的组合研究。表明ISA/POM/DEX对RRMM患者具有可控安全性的同时还具有一定临床活性。这些临床试验数据支持ISA/POM/DEX(ICARIA-MM)联合的Ⅲ期研究[32]。

有研究为了解卡非佐米(CFZ)和POM的有效性和安全性，确定了37项包含1 160例患者的前瞻性研究。ORR在CFZ/DEX联合组高于CFZ单药组(66%vs. 28%，P<0.01)。ORR在POM/DEX联合组优于POM单药组(31%vs. 19%，P<0.01)。然而，ORR在POM/硼替佐米(BOR)/DEX三药组明显优于POM/DEX两药组(83%vs. 31%，P<0.01)[33]。因此，与 POM/CFZ单药相比，其各自联合DEX似乎获得了更好的缓解率,但与两药联合方案相比，三药联合疗效更高。

6 展 望

过去的5年中，随着单克隆抗体，第二代PI等的出现，使得RRMM的治疗有了更加多样的选择，虽然以POM为基础的两药联合和三药联合方案在LEN和BORT难治性RRMM患者中已经显示出可喜的临床疗效，但为了达到POM最大活性和最小毒性的最佳剂量方案及与其他药物联合的方案，更好地了解POM在基线危险因素和合并症患者中的有效性和安全性，未来仍需要更多的前瞻性研究来确定RRMM患者中POM的最佳方案。