慢性子宫内膜炎的治疗进展

沈豪飞，杨媛，贾天玉，张学红

(兰州大学第一临床医学院，甘肃省生殖医学与胚胎重点实验室，兰州 730000)

慢性子宫内膜炎(chronic endometritis，CE)是一种持续存在于宫腔内的慢性炎症。CE在临床上常表现为无症状，或者表现为异常子宫出血、盆腔疼痛、性交困难、白带增多等轻微症状[1]。病理学表现为子宫内膜间质浆细胞(endometrial stromal plasmacytes，ESPCs)浸润[2]。许多专家认为ESPCs对诊断CE有很高的灵敏度和特异性，但其作为诊断标准未达成共识[3-4]。Cicinelli等[5]认为引起CE的病因是由于支原体/衣原体的感染；CE患者子宫内膜病原学培养结果显示多种微生物阳性，包括支原体、解脲脲原体、衣原体等，表明CE是由多病因引起的疾病。由于CE的诊断方法多样和诊断标准不同，其发病率差异很大，且CE多集中于复发性流产、反复种植失败等病例。在Cicinelli等[5]研究中表明在反复移植失败(RIF)患者中CE的患病率高达57.11%。Mcqueen等[6]和Tersoglio等[7]研究表明CE与RIF及胚胎发育过程有关联，两篇文献中RIF患者的CE患病率分别为55.7%、46.67%。目前CE的诊断方法多样，但其治疗常用诊断性治疗，现对CE的治疗进展做一综述。

一、CE的病因

1.CE与微生物的联系：CE的病因主要是由宫腔内微生物的感染引起，通过给予抗生素治疗可以有效消除CE患者的ESPCs。CE患者内膜微生物培养可以检测到常驻菌群(链球菌、大肠杆菌、肠球菌、葡萄球菌)、支原体/脲原体、衣原体、变形杆菌、克雷伯杆菌、肺炎杆菌、铜绿假单胞菌、加德纳菌等[8]。CE患者生殖道内乳酸杆菌的变化可能对诊断CE有一定的临床意义。Miles等[9]报道了CE组中乳酸杆菌的检出率低于对照组，而Fang等[10]研究采用条码测序检测到CE患者乳酸杆菌有升高，乳酸杆菌的改变是否与CE有联系仍需大样本量研究。Cicinelli等[8]研究发现宫腔内微生物与宫颈及阴道微生物不一致，表明下生殖道微生物检测不能作为参考依据。Kitaya等[11]研究发现，CE患者采用传统的子宫内膜组织培养和聚合酶链式反应，超过一半检测不到微生物，现阶段微生物检测技术对CE的诊断仍受限。

2.CE与免疫的联系：CE作为一种慢性炎症，长期反复感染是否会影响子宫内膜NK细胞、T细胞、巨噬细胞的比例，从而破坏子宫内膜容受性受到学者广泛关注[12]。Kitaya等[11]研究发现CE患者ESPCs高度表达免疫球蛋白，包括IgM、IgA1、IgA2、IgG1、IgG2，推测这些抗体对胚胎的着床过程产生了抑制作用。Kushnir等[13]认为CE患者局部的炎性改变可能影响机体变化，CE患者外周血白细胞、C反应蛋白都异常表达。IL-6介导B淋巴细胞的分化，Kitaya等[14]研究发现，CE患者月经血中IL-6水平明显高于对照组。

二、CE的诊断和治疗

CE的诊断方法有组织病理学染色、免疫组化、宫腔镜检查、病原学培养、影像学检测等，由于CE的病因不明确及诊断困难，现阶段对于CE的治疗方案常采用诊断性治疗方法，包括全身治疗和局部治疗。

1.口服抗生素治疗：研究表明口服抗生素治疗可以消除CE的间质浆细胞。多西环素作为广谱抗生素，对衣原体和支原体具有疗效[15]。Kitaya等[16]研究表明，已治愈的CE/RIF组接受内膜诊刮病检和抗生素治疗的活产率高于非CE/RIF组(仅单纯接受子宫内膜诊刮)的活产率，表明对于CE行子宫内膜诊刮、抗生素治疗是独立影响因素。Johnston-Macananny等[17]认为抗生素治疗是有效的，在给予一个周期的口服多西环素(100 mg/次，2次/日，14 d)治疗后，70%的患者子宫内膜病检显示正常。Cicinelli等[18]研究显示，抗生素治疗1年后，宫腔镜正常组与异常组相比，前者的临床妊娠率显著提高(P<0.05)。Kitaya等[16]研究表明，诊断为RIF/CE的患者给予一个周期的口服多西环素(100 mg/次，2次/日，14 d)治疗，并在下次月经周期的第6～12天进行内膜活检和CD138染色，病检示治愈率达到92.3%。对于多西环素治疗无效的患者给予甲硝唑(250 mg/次，2次/日，14 d)和莫西沙星(200 mg/次，2次/日，14 d)联合治疗，并在下次月经周期的第6～12天再次进行内膜活检，病检示治愈率达到99.1%。但在Cicinelli等[18]研究中发现35.9%的CE患者病原学培养阴性，这类患者接受广谱抗生素治疗后治愈率并未见好转，多考虑是由于耐药菌群存在或者非细菌性炎症感染引起。Yang等[19]研究发现CE/RIF组患者接受抗生素治疗与非CE/RIF组患者未接受任何治疗相比，临床妊娠率、持续妊娠率/活产率无显著性差异。但该研究中，CE的诊断标准为宫腔镜下出现“草莓样”充血、基底水肿、微小息肉样改变，而公认的CE诊断标准为组织病理学检查与宫腔镜联和评估。所以，研究结果可能存在一定的不确定性。

研究发现口服抗生素治疗可以提高CE患者的妊娠结局，Cicinelli等[20]发现有RIF病史的CE患者接受抗生素治疗后，CE治愈组的鲜胚活产率明显高于CE组(60.9%vs. 13.3%)，而联合或单一抗生素治疗对活产率的结局没有显著差异。口服抗生素治疗在不明原因不孕患者中同样具有疗效，Cicinelli等[21]研究发现，自然受孕状态下CE治愈率组的活产率高于对照组(6.6% vs. 4.8%)。

目前研究表明对于CE患者进入下一周期IVF之前，应根据组织病理学检查选择合适的治疗方案。但CE的筛查能否提高RIF患者的临床妊娠率仍需大样本的随机对照研究。

2.内膜局部搔刮：子宫内膜搔刮是一种可以提高妊娠结局的干预措施，内膜搔刮可以改善内膜环境，有利于胚胎着床。子宫内膜炎病理学表现为子宫内膜间质浆细胞浸润，通过子宫内膜搔刮是否可以刮除炎性内膜，进而改善宫腔环境，提高胚胎种植率受到了学者们的广泛关注。

Ahmad等[22]的研究中，400名患者被随机选择在前一月经周期的黄体期进行子宫内膜搔刮，与对照组相比，干预组的移植率和活产率显著升高(P<0.05)，干预组的流产率也显著下降(P<0.05)。Seval等[23]研究发现，对宫腔镜下表现为子宫内膜弥漫性充血样改变的患者进行内膜搔刮，对照组未给予治疗，结果显示刮宫组种植率显著高于对照组。其他研究也表明子宫内膜诊刮或者刺激，在诊断性宫腔镜检查中进行，可以提高移植失败患者的临床妊娠率和胚胎种植率[24]。但在Gibreel等[25]的研究中，对一次移植失败的IVF患者进行子宫内膜搔刮，搔刮组与对照组相比，两组患者的活产率没有显著性差异(P>0.05)，这可能与研究样本量不足有关(n=387)。并且由于子宫内膜搔刮属于盲刮，试验结果很大程度受到术者手术水平的影响。

子宫内膜搔刮的理论依据认为局部的损伤可以导致子宫内膜蜕膜化，从而提高了种植率；创伤子宫内膜基底层，导致了细胞因子和生长激素的产生，有利于胚胎的着床；人为创伤子宫内膜，可以延缓由卵巢过度刺激导致的内膜发育过快，使胚胎和内膜的种植窗口相对一致。

3.宫腔灌注治疗：宫腔灌注治疗是通过注射的方式，使药物与子宫内膜直接接触，从而改善宫腔内环境以及妊娠结局，临床常用的药物有人绒毛膜促性腺激素(HCG)、集落刺激因子(G-CSF)、富血小板血浆(PRP)、生长激素及抗生素等。Santjohanser等[26]研究发现，对于复发性流产患者(≥2次)接受G-CSF治疗组的妊娠率为47%，而抗生素组和对照组的妊娠率分别为27%和24%，显著低于前者，抗生素组与对照组间比较无显著性差异。祁玉娟等[27]研究发现在内膜转化日，向宫腔内注射生长激素，内膜血流、胚胎着床率及临床妊娠率均高于对照组。常亚杰等[28]针对薄形子宫内膜患者，于解冻周期给予PRP灌注治疗，PRP组的临床妊娠率高于对照组。

也有学者认为宫腔灌注并不能有效改善宫腔内环境，黄品秀等[29]在研究中对于RIF(≥2次)患者，再进行冻融胚胎移植前进行宫腔灌注，结果显示HCG组、G-CSF组、单核细胞组、安慰剂组、对照组的临床妊娠率分别是：58.20%、53.84%、55.00%、53.84%、35.60%。安慰剂组采用生理盐水灌注，其临床妊娠率与前者相比无显著差异，认为宫腔灌注操作作为机械刺激，可以诱发炎症因子的产生，从而降低内膜容受性和影响胚胎种植。Tanaka等[30]认为G-CSF灌注有助于子宫内膜蜕膜化，但G-CSF能否提高CE患者的妊娠率仍需大样本量随机对照研究加以探讨。

4.干细胞及免疫治疗：子宫内膜间充质干细胞(endometrial mesenchymal stem cells，enMSCs)具有多分化潜能和组织同源性的特点，临床上用于内膜过度损伤及炎症的治疗。已经证明，在外源性雌激素诱导下，enMSCs有能力分化为子宫内膜上皮细胞和间质细胞[31]。Hida等[32]发现，在小鼠子宫内膜损伤模型中植入enMSCs后，内膜厚度和微血管密度均增加，研究还发现enMSCs具有识别损伤部位和直接迁移的能力，这项研究表明移植的enMSCs可以直接针对炎性改变或者过度损伤的内膜发挥作用。Chen 等[31]证实，与正常人相比，宫腔粘连患者enMSCs低表达，表明enMSCs在内膜的结构及功能塑造过程中起到了重要作用。

由于enMSCs的特性，其研究多为动物实验研究，且enMSCs有导致子宫内膜异位症及肿瘤发生的高风险，在应用于临床前仍需更深入研究探讨。

5.中医辅助治疗：近年来中医辅助治疗CE取得了一定进展，中药显示出一定的治疗优势。徐莲薇等[33]认为CE的病机为湿热余邪未净，与血互结，癖积胞宫，致脏腑功能失调、气血不和、冲任受阻所致。秦丽娜[34]的研究中，对照组采用小剂量己烯雌酚进行治疗，治疗组采用小剂量己烯雌酚联合杏香兔耳风片进行治疗，结果显示治疗组的总有效率显著高于对照组(P<0.05)。孙培培等[35]在研究中同时给予实验组和对照组患者甲硝唑抗生素疗法，此基础上，治疗组患者加服慢盆消炎方：生黄芪20 g、蒲公英15 g、红藤10 g、丹参10 g、赤芍10 g、败酱草10 g、土茯苓10 g、香附10 g、重楼10 g、紫花地丁10 g，莪术10 g、大黄6 g、生甘草6 g；结果显示治疗组疗效显著优于对照组(P<0.05)。杨松波[36]以CE患者为研究对象，对照组采用甲硝唑以及头孢噻肟进行治疗，观察组在对照组的基础上采用金鸡片，结果显示观察组的总有效率显著高于对照组(P<0.05)。中药制剂可能干预了炎症反应的相关机制，干扰了相关细胞因子的表达，从而抑制了慢性炎症的发生。但中药制剂的具体药理尚有待进一步研究，中西医联和治疗值得推广。

现阶段常用的中医适宜技术有超短波理疗、蜡疗、针灸疗法等。低强度超短波有治疗CE患者的可能性，其显著改善了盆腔中的血管血流动力学，并产生去纤维化和抗炎作用。蜡疗是选用中药成分，可以改善血液循环，起到暖宫的作用。临床上将药物经特殊工艺加工后制成蜡泥，将融化的蜡泥敷于患者下腹部及腰骸部，直至蜡泥变凉后取下。高妍等[37]研究发现，针对盆腔炎的患者选用蜡疗及中药灌肠法，治疗后蜡泥外敷组的临床症状改善程度优于中药灌肠组。

综上所述，CE的治疗方法有很多，但因人群纳入选择和愈后标准不同导致结果差异较大，目前临床上常用口服抗生素联和内膜搔刮治疗，但并没有给出统一的操作指南。宫腔灌注花费较高，部分医院没有开展，而中西医联和治疗和超短波理疗及蜡疗等作为新的治疗方法，对CE的疗效仍需进一步大样本研究加以证实。病原学培养可以用来鉴别有菌性炎症和非菌性炎症，对有菌性炎症，可以根据微生物药物敏感性使用口服抗生素或宫腔灌注进行针对性治疗；而对非菌性炎症，可以采用局部搔刮、中西医联合治疗、中医适宜技术等进行治疗。