红景天治疗心血管疾病研究进展

王 峥， 王亚君， 满晓静， 姚天明，3

1.锦州医科大学，辽宁锦州121000；

2.山东省青岛市海军特勤疗养中心二区中医综合科，山东青岛266071；

3.北部战区总医院 卫勤部，辽宁沈阳110016

心血管疾病是一种严重威胁人类健康的常见病，病因复杂，治疗难度高，远期病死率和再住院率较高。红景天是一种具有多种生物效应的景天科植物，其主要化学成分有红景天苷，酪醇、黄酮、多糖等，具有抗缺血、抗缺氧、抗病毒感染、提高免疫功能、降血脂及防止血栓形成等作用，已应用于心血管疾病的治疗中。本研究就红景天对心血管疾病的作用机理作一综述。现报道如下。

1 对心肌缺血-再灌注损伤的保护作用

1.1 对血管内皮的作用 血管内皮细胞参与血管张力、凝血等过程的调节，血管内皮细胞损伤是引起缺血-再灌注损伤、动脉粥样硬化、休克、弥散性血管内凝血等的重要始动因素之一，保护血管内皮细胞是预防和治疗关键。研究发现，红景天苷通过抑制缺氧诱导因子-1α基因表达，抑制血管内皮收缩因子内皮素-1的表达，促进血管内皮舒张因子NO合酶表达，从而改善低氧诱导的血管内皮舒缩功能障碍，缓解心肌缺血缺氧。红景天苷可能通过可溶性鸟苷环化酶途径作用于内皮细胞和平滑肌细胞，对内皮细胞和非内皮细胞均起到良好的血管舒张作用[1-2]。红景天苷还可促进急性心肌缺血大鼠心肌血管内皮生长因子及mRNA的分泌，促进血管内皮细胞分裂增殖，改善心肌供血[3]。此外，红景天可以靶向调控心肌局部肾上腺髓质素水平，促进缺血心肌血管新生[4]。谭洪玲等[5]发现，红景天苷可显著增加缺氧/复氧损伤心肌细胞中细胞外调节蛋白激酶(extra cellular signal-regulated kinase，ERK)磷酸化水平，通过ERK信号通路促进细胞增殖，减轻再灌注损伤，发挥其对缺氧损伤心肌细胞保护作用。

1.2 抗氧化应激作用 心肌发生缺血缺氧会引起高能磷酸化合物耗竭，能量代谢障碍，线粒体钙超载，并通过不同的信号传导途径产生大量氧自由基，造成细胞膜和线粒体膜损伤，导致心肌细胞膜的通透性增加，引起心肌酶的释放，同时，大量自由基氧化血浆中重要的抗氧化物酶使其含量下降。有研究发现，红景天苷可以减少心肌细胞活性氧(reactiveoxygen species，ROS)的产生，提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的活性及表达，抑制过氧化脂质的形成，增强机体清除自由基的能力，同时提高心肌细胞活性，对抗氧化应激反应，保护心肌细胞[6]。Zhuang等[7]提出红景天苷通过cAMP依赖通路下调Ca2＋和ROS减轻H2O2所致的细胞损伤，促进线粒体的生物合成，同时，增加丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和ERK1/2的磷酸化，降低c-Jun氨基末端激酶和P38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的磷酸化，从而对氧化应激诱导的内皮细胞损伤发挥积极的保护作用。

1.3 对心肌细胞凋亡的影响 细胞凋亡主要通过两大途径:膜死亡受体途径和线粒体途径。氧自由基可以激活MAPK和核因子，促进肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)生成，TNF 与心肌细胞膜上的TNF受体1或Fas配体结合，诱导心肌细胞凋亡[8]。红景天苷可以通过减少自由基的产生及其引发的脂质过氧化，直接或间接阻断MAPK信号转导通路，阻断氧自由基介导的细胞凋亡，从而发挥其抗氧化、抗凋亡的细胞保护作用[9]。红景天还可以增加缺氧复氧所致损伤心肌细胞内三磷酸腺苷含量，降低ROS水平，稳定细胞线粒体膜电位水平，抑制线粒体分裂，抑制细胞色素C(Cyt-c)的释放，上调线粒体动力学相关蛋白视神经萎缩蛋白表达，抑制磷酸化动力相关蛋白表达，改善心肌细胞线粒体的功能障碍及动力学失衡，对缺氧复氧所致的心肌细胞损伤及凋亡起一定的保护作用[10-11]。红景天苷抑制急性心肌缺血诱导的促凋亡因子Bax的表达，同时，促进抑凋亡因子Bcl-2的表达，从而增加Bcl-2/Bax比值，减少Cyt-c从线粒体释放进入胞浆，抑制下游caspase-3和caspase-9的活性，从而阻断线粒体凋亡信号的启动，发挥抗细胞凋亡作用[12]。红景天苷还可能通过抑制内质网应激信号通路的激活，抑制上游信号免疫球蛋白重链结合蛋白和下游的凋亡蛋白C/EBP同源蛋白的mRNA表达以及蛋白表达，保护内皮细胞[13]。有研究发现，红景天苷可通过激活磷酸酰肌醇激酶/丝氨酸激酶(PI3K/Akt)信号转导通路，显著增加缺氧后细胞p-Akt蛋白表达，上调Akt的磷酸化水平，激活其下游靶蛋白糖原合成激酶3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)磷酸化的增加，从而抑制细胞凋亡，保护缺血-再灌注心肌[14]

2 抗炎症反应和抗病毒性心肌炎作用

有研究发现，红景天注射液可以通过降低机体炎性反应，明显降低急性心肌梗死再灌注治疗后血清超敏C-反应蛋白、内皮素、纤维蛋白原水平，可提高心肌组织的抗氧化能力，保护心肌[15]。也有研究证实，红景天苷可抑制Toll样受体4(Toll-like receptors 4，TLR4)-核内转录因子(nuclear factor-kappaB，NF-κB)-TNF-α 炎症信号转导通路，降低心肌TLR4和 NF-κB表达，减少心肌促炎症细胞因子TNF-α的释放，从而对脂多糖诱导的大鼠心肌损伤具有一定的保护作用[16]。同时，Wang等[17]通过观察红景天苷对细胞因子mRNA表达的影响，发现红景天苷可降低TNF-α和白细胞介素-2的mRNA表达，增加白细胞介素-10的mRNA表达，抑制心肌细胞表达，从而抑制炎症反应，增强宿主对病毒感染的抵抗力。此外，高山红景天酪醇可以促进小鼠脾脏淋巴细胞增殖，提高NK细胞活性，正向促进免疫调节，增强机体自身免疫功能，从而提高小鼠的抗病毒能力，同时，可提高SOD、谷胱甘肽过氧化物酶活性，抑制自由基损伤达到抗病毒作用[18]。红景天多糖可抑制病毒与细胞结合，阻止柯萨奇病毒对膜的吸附以及病毒颗粒进入细胞，阻止病毒对心肌细胞的侵染，有效地抑制病毒在心肌细胞中繁殖，同时，可抑制心肌细胞糖酵解，减少心肌酶释放，对心肌细胞起到一定保护作用[19]。

3 降血脂及抗血栓形成作用

脂质代谢障碍是冠心病的主要危险因素，降低血脂有利于减少冠心病的发生。有研究发现，红景天提取物可激活过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR)并使其活化，PPAR可促进脂肪细胞分化，在维持体内脂质代谢的动态平衡中起到枢纽作用，可增强肝PPAR-α mRNA、PPAR-γ mRNA 的表达，启动脂质代谢有关酶的基因转录，促进脂肪氧化分解，降低高脂饮食诱导的代谢综合征大鼠的胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸表达，改善脂质代谢紊乱[20]。Elena等[21]发现，红景天苷通过抑制单胺氧化酶抑制去甲肾上腺素降解，提高激素敏感型脂肪酶活性，并分解储存在脂肪组织中的脂肪，红景天苷和红景天素可通过抑制脂肪细胞功能相关的基因，增加抑制脂肪生成相关的基因，从而抑制脂肪形成。Wen等[22]研究发现，红景天苷可通过调控致动脉粥样硬化小鼠的脂质靶点，改善动脉粥样硬化性血脂异常。改善脂质代谢紊乱的同时，也有利于降低血栓形成的风险。有研究发现，大株红景天注射液可降低稳定性心绞痛患者的低切变率和高切变率下全血粘度、纤维蛋白原、D-二聚体，改善血流动力学，减少动脉粥样硬化及血栓的形成[23-24]。证实红景天苷具有降低体外血栓湿重、干重和缩短血栓长度的作用。同时，红景天苷具有降低红细胞比容、抑制血小板聚集及活化，延长凝血时间，还可通过提高红细胞的变形能力和降低红细胞的聚集性而降低血液黏度，改善血液流变性而达到抗血栓的作用。

4 抗心力衰竭

有研究发现，红景天苷对心衰大鼠动脉有促血管收缩功能，同时还具有浓度依赖性舒张效应，其作用机制可能与平滑肌细胞的外钙内流或内钙释放有关，这种双向调节能力对于临床休克状态下保护靶器官功能有重要意义[25]。红景天苷主要通过抑制Ca2＋/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent kinaseⅡ，CaMKⅡ)表达，阻断CaMKⅡ通路中心肌型兰尼碱受体(ryanodine recepter，RyR2)介导的舒张期Ca2＋泄露，增加肌质网内Ca2＋，当心肌细胞收缩时，触发肌质网钙释放通道，使肌质网内的Ca2＋大量释放，提高钙瞬变峰值，增加细胞内Ca2＋浓度，增强心肌细胞收缩力。有研究发现，红景天乙醇提取物可通过增加PPAR的表达，提高糖尿病心衰大鼠的心输出量，增强心肌收缩力，对抗心力衰竭[26]。

5 抗心律失常作用

有研究表明，红景天可通过稳定细胞膜上的离子泵及钙通道减少由氯化钙诱发等原因引起的室性心律失常[27]。Maslov等[28]研究证实，红景天提取物可以明显改善心肌梗死后动物心脏的电稳定性，提高心肌梗死大鼠的心室纤颤阈值水平，增加心脏缺血再灌注大鼠血浆β-内啡肽水平和心肌组织中亮氨酸脑啡肽含量，从而发挥抗心律失常和抗纤颤活性。红景天提取物通过激活中枢和外周阿片受体，提高中枢和外周阿片受体的活性，起到抗心律失常。

6 结语

综上所述，红景天具有增强心肌收缩力、调节血脂及血流动力学、预防血栓形成、抗病毒性心肌炎、抗心力衰竭及抗心律失常等作用，具有很高的药用价值，可考虑将红景天与常规西药结合作为心血管疾病的辅助治疗手段。目前，研究大多为其主要成分红景天苷在治疗心血管疾病中的作用机理，红景天其他有效成分的作用通路还需进一步挖掘，参考以往文献，红景天在治疗病毒性心肌炎和心律失常等方面的作用机理研究不足，尚需进一步深入和全面的研究。