丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液生物等效性及药效学分析

詹 甦， 赵昌骏

武汉市第八医院麻醉科，湖北武汉430010

丙泊酚麻醉诱导迅速、苏醒较快，被广泛应用于临床静脉麻醉中。但大部分患者在接受丙泊酚静脉注射过程中会出现不同程度的疼痛，对其血液动力学造成不利影响[1]。

目前，临床所应用的丙泊酚多为脂肪乳剂型，以减轻患者注射痛，丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液改善患者注射痛的作用尤为明显[2-3]。本研究旨在评估丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液的药效学和药代动力学特性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取30例健康男性志愿者，分为观察组和常规组，每组15例。观察组平均年龄(23.7±1.7)岁，平均体质量(67.4±7.46)kg，平均身高(171.5±3.5)cm；常规组平均年龄(23.5±1.49)岁，平均体质量(66.9±6.11)kg，平均身高(172.2±3.57)cm。排除有慢性病史、相关药物过敏史、吸烟史、药物滥用及酗酒史者。入选受试者心电图、血压、胸X影像、肝肾功能、大便常规、血常规及尿常规均无异常，入选前7 d内无精神类药物使用史或呼吸道急性感染史；研究前14 d内无中西医药物使用经历；研究前3个月内无其他试验或献血经历。两组的年龄、体质量等一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与材料 (1)药物:德国费申尤斯卡比公司所提供丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液，批号为16CH0063，产品规格为200 mg/20 ml；(2)丙泊酚对照品:广东清远嘉博制药有限公司提供，产品批号为091001；(3)麝香草酚对照品:广州化学试剂厂提供，含量＞98%；(4)美国应用生物系统公司所生产API4000-Qtrap Mass Spectrometer System；(5)日本岛津公司所提供 LC-20ADXR；(6)Aspect Medical Systems，Inc，Newton MA公司所提供Aspect-2000系列脑电双频谱指数(bispectral index，BIS)监护系统。

1.3 研究方法 在Ⅰ期病房对两组受试者进行初期安置，同意接受饮食控制，禁食时间≥8 h，禁水时间≥6 h，洗脱期控制为7 d。于第2日清晨将受试者送入手术室，按照方案所设定时间间隔对两组受试者进行药物输注，受试者空腹取卧位，分别取药物2 mg/kg经由静脉注射，注射时间设定为120 s。 分别于注射前后 2、3、4、6、8、10、20、30、60、90、150、210、360 min时抽取受试者静脉血样3 ml，进行常规抗凝离心处理后，在-20℃下对分离血浆进行保存。血浆样品处理:取甲醇水(1：1)50 μl同血浆 0.2 ml混合，取8 192 ng/ml内标溶液50 μl，进行30 s涡旋后混合，取乙腈400 μl混合后涡旋处理30 s，在1.3×104r/min速率下进行10 min离心处理，抽取上清液，取5 μl作为样本进行分析；质谱条件:采用电喷雾离子源作为离子源，电压设定为-4 200 V，温度设定为500℃，采用负离子方式进行检测，采用多反应监测模式进行扫描，其中选取m/z149.1→m/z106.8(麝香草酚)、m/z177.3→m/z161.2(丙泊酚)进行定量分析。内标麝香草酚和丙泊酚中保留时间分比为2.6 min、2.8 min，并无明显差异，空白血浆中的内源性物质对内标麝香草酚和丙泊酚测定并未形成干扰。取空白血浆0.2 ml及适量内标溶液、标准系列溶液，按照丙泊酚血浆浓度 10.05、20.10、40.20、100.50、502.50、2 010.00、5 226.00、1.24 ×104ng/ml标准进行配置，根据血浆样品处理方法相关步骤进行操作，取样本10 μl，对色谱图进行观察记录。分别将待测物浓度、待测物与内标物峰面积壁纸作为横、纵坐标，采用最小二乘法进行回归运算[4-5]。

1.4 统计学方法 本研究中血药浓度数据采用DAS 2.0处理，其中，实测值表示为Cmax和tmax，采用梯形面积法对曲线下面积(area under the curve，AUC)进行计算。 对 AUC0-∞、AUC0-1、Cmax进行对数转换，纳入个体间、周期间、药物间3个因素进行方差分析，并对结果进行双单侧t检验和1-2α(α＝0.05)可信区间分析；tmax则接受 Wilcoxon参数检验。根据PK数据处理方法，对给药后BIS最低值时间(tmin-BIS)和给药25 min内BIS-时间曲线下面积[AUCBIS(0-25)min]进行计算，以血药浓度-效应曲线对丙泊酚药效学和药代动力学相关性进行分析。

2 结果

2.1 两组药效学结果比较 两组志愿者的AUCBIS(0-25)min、BISmin、意识消失时间(t-LOC)、意识恢复时间(t-ROC)、意识消失持续时间(d-TOC)、tmin-BIS等人体药效学参数比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组药物药效学参数对比结果(±s)

表1 两组药物药效学参数对比结果(±s)

组别 AUCBIS(0-25)min BISmin tmin-BIS d-TOC t-LOC t-ROC常规组 1 916.5±169.4 40.2±11.1 2.93±0.71 7.10±3.49 1.82±0.33 8.93±3.27观察组 1 910.8±130.1 38.9±8.3 2.88±0.82 7.55±2.78 1.84±0.39 9.36±2.74 t值 -0.146 -0.514 -0.252 0.552 0.214 0.552 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 两组药物药代动力学比较 由表2可知，两组志愿者的 tmax、Cmax、AUC0-1、AUC0-∞等药代动力学参数比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组AUC0-∞、AUC0-190%可信区间均在80% ～125%内，Cmax90%可信区间则位于70% ～143%内。

表2 两组药物人体药代动力学参数对比结果(±s)

表2 两组药物人体药代动力学参数对比结果(±s)

组别 tmax Cmax AUC0-1 AUC0-∞常规组 2.27±0.46 6.42±1.72 1.58±0.26 1.68±0.29观察组 2.29±0.47 6.49±1.88 1.63±0.31 1.69±0.32 t值 0.167 0.150 0.677 0.127 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 两组不良反应发生情况 30例受试者均表现出良好耐受性，未观察到严重不良事件。其中，注射局部疼痛、呼吸抑制、头痛头晕、全身乏力、低血压、前胸皮下红斑等大部分未进行特殊处理自行消失，少数给予辅助呼吸处理后消失。观察组注射过程中40%(6/15)发生注射痛，常规组60%(9/15)发生注射痛，差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

大部分手术患者在接受丙泊酚静脉注射过程中均存在不同程度疼痛表现，严重影响患者血液动力学稳定性，对手术的顺利开展造成不利影响[6]。基于降低游离丙泊酚浓度可有效抑制注射痛，丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液被应用于临床及试验以探索其药效学及生物等效性，从而便于其更为安全、有效地应用于临床麻醉中[7-8]。

生物等效性指的是在相同实验条件下，相同剂量的可替换药物或药学等效制剂其活性成分吸收速度和程度相当这一特性[9-10]。既往研究证实，生物等效性是评估活性成分相同的不同制剂质量评估的重要依据，对丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液进行生物等效性及药效学研究对于临床开发及应用具有关键的指导意义[11]。

本研究通过两阶段交叉给药试验以排除受试者个体因素对试验结果的影响。对照药物和试验药物的AUC0-∞、AUC0-190%可信区间均在80% ～125%区间范围内，Cmax90%可信区间则位于70%～143%范围内，上述结果作为药代动力学的主要评估参数提示对照药物与丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液具备相当的人体生物等效性。BIS作为脑功率谱参数可有效反映原始脑电的非线性关系，也可准确的对手术过程中患者意识状态进行评估，在麻醉深度检测方面具有较高的可靠性。本研究显示，对照药物和试验药物t-LOC、t-ROC、d-TOC、tmin-BIS比较无明显差异，表明丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液和对照药物在发挥最大麻醉效果时其快慢程度基本一致，二者麻醉程度并无明显差异，提示两种药物药效学相当。同时，两种药物均表现出较好的安全性，30例受试者均未出现严重不良反应。且两种药物所引起注射痛发生率及疼痛程度间并无明显差异，与相关报道一致[7-9]。需要注意的是，尽管本研究中丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液和对照药物在药学效应、药物安全性方面表现相当，但是受到样本量的影响，其结果仍有待于进一步完善。

综上所述，丙泊酚中长链脂肪乳剂注射液麻醉效果佳，药代动力学分析其具有代谢迅速的特点，且给药后受试者BIS变化较快，与参比对照药物具有相当的药效学特性及生物等效性。